Un'analisi della fertilità nella sindrome dell'ovaio policistico

Introduzione alla PCOS

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una condizione che consiste in una disfunzione ovulatoria e in un iperandrogenismo, definito come un'eccessiva attività del testosterone e degli ormoni androgeni. La PCOS colpisce circa il 10% delle donne in età riproduttiva ed è una causa comune di infertilità. Tuttavia, le donne affette da PCOS spesso soffrono anche di disturbi più piccoli in altri assi ormonali, come la tiroide e le ghiandole surrenali. Il presente articolo esplorerà il ruolo di queste ghiandole nell'infertilità associata alla sindrome dell'ovaio policistico. Si inizierà con una descrizione dei problemi che soggiacciono alla PCOS e delle terapie basate sullo stile di vita, le quali dovrebbero essere in prima linea nel trattamento delle donne affette da PCOS.

La PCOS è una delle cause più comuni di infertilità, caratterizzata da disfunzione ovulatoria e iperandrogenismo. Le caratteristiche della PCOS includono: irsutismo, anovulazione (mancanza di ovulazione), ovaie policistiche con arresto della maturazione follicolare, obesità e insulino-resistenza. Gli androgeni o l'eccesso di testosterone sembrano inibire il feedback negativo degli estrogeni e del progesterone. La maggioranza delle donne affette da PCOS ha livelli più alti di LH e più bassi di FSH, che hanno come risultato l'anovulazione. L'obesità e la insulino-resistenza aumentano in modo diretto e indiretto i livelli di estrogeno, che viene convertito in testosterone, peggiorando l'anovulazione ⁽¹⁾.

Il solo cambiamento dello stile di vita, combinato con induzione farmacologica dell'ovulazione, ad esempio tramite citrato di clomifene o metformina, viene generalmente considerato il trattamento di prima linea per la gestione delle donne con problemi di infertilità anovulatoria affette da PCOS. Una meta-analisi del 2014 ha constatato che interventi nello stile di vita (dieta e esercizio), paragonati alle cure usuali, portavano da soli a significativi miglioramenti nei seguenti ormoni: FSH, SHBG, testosterone, androstenedione, e il grado di irsutismo ⁽²⁾. Secondo quanto scoperto da un altro studio, una dieta isocalorica (senza nessun cambiamento nelle calorie totali consumate) ma a basso contenuto glicemico è in grado di migliorare la sensibilità insulinica nelle donne con PCOS ⁽³⁾. Una dieta a basso indice glicemico (IG) indica un percorso alimentare che dà spazio a cibi che all'assunzione non vengono metabolizzati velocemente e trasformati in zucchero; ad esempio, il riso integrale e il vecchio porridge hanno un indice glicemico più basso rispetto al pane e altri prodotti contenenti farina come muffin o crackers. Un altro studio ha invece esaminato gli effetti dei tempi di assunzione del cibo sulla sensibilità insulinica tra donne magre affette da PCOS ⁽⁴⁾. Questo studio ha dimostrato che consumare una colazione più abbondante e una cena leggera comporta un significativo miglioramento della sensibilità insulinica, rispetto a diete in cui la colazione è leggera e la cena più abbondante. Si è verificata una diminuzione di testosterone libero e 17-idrossiprogesterone e parallelamente un aumento di SHBG in associazione ad una dieta con colazione come pasto principale. Infine l'esercizio ha dimostrato di migliorare la sensibilità insulinica e aiutare la perdita di peso nelle donne affette da PCOS ⁽⁵⁾.

È ormai risaputo che i disordini della tiroide interferiscono con la fisiologia produttiva umana. Gli ormoni coinvolti nella regolazione della funzione tiroidea includono l'ormone di rilascio della tireotropina (TRH, dall'inglese thyroid releasing hormone) e l'ormone tireostimolante (TSH, dall'inglese thyroid stimulating hormone ), prodotti dall'ipofisi, e due ormoni tiroidei noti come T4 e T3. Questi ormoni sono sintetizzati a partire da iodio e tirosina; il T4 può essere poi convertito in T3, il più forte dei due. La funzione tiroidea può essere influenzata dall'esposizione a tossine ambientali, la genetica, lo stress, carenze nutrizionali, disordini autoimmuni, infezioni e altri squilibri ormonali, per esempio il cortisolo. Molte donne sperimentano diversi tipi di squilibrio tiroideo che possono avere un impatto sulla fertilità, tra cui ipotiroidismo manifesto e ipotiroidismo subclinico, ipertiroidismo e disordini autoimmuni. È possibile eseguire gli esami del sangue che comprendono la valutazione dei livelli di TSH, T4 e T3 per valutare la salute della tiroide. Sono state riscontrate anomalie mestruali nel 68% delle persone affette da irregolarità tiroidee rispetto al 12% nel gruppo di controllo ⁽⁶⁾.

In primo luogo, l'ipotiroidismo può causare infertilità impedendo l'ovulazione. Altri sintomi associati all'ipotiroidismo che indicano l'esistenza di un problema possono includere: costipazione, cicli più abbondanti, aumento di peso, cambiamenti dell'appetito, letargia e depressione. Oravek & Hlavack hanno fornito l'evidenza della presenza dei recettori per l'ormone TSH e T3 nelle ovaie e il loro effetto sulla maturazione dell'ovulo ⁽⁷⁾. L'ipertiroidismo può contribuire alla disfunzione ovulatoria, abbassando la qualità degli ovuli e le possibilità di successo della fertilizzazione, oltre a causare un indebolimento del corpo luteo, responsabile della produzione del progesterone ⁽⁸⁾. Poiché il progesterone ha il compito di favorire l'impianto della blastocisti nella parete uterina, bassi livelli di questo ormone possono contribuite a aborti spontanei precoci o al fallimento dell'impianto. Una diminuzione dell'ormone tiroideo può anche far aumentare i livelli di prolattina accorciando la seconda metà del ciclo ed esacerbare così la diminuzione dei livelli di progesterone ⁽⁸⁾. Un dato interessante riscontrato è che non solo le donne affette da ipotiroidismo manifesto (TSH >5,0) ma anche quelle con ipotiroidismo subclinico (si definisce tale con un livello di TSH superiore a 2,5) restavano incinte meno frequentemente ⁽⁸⁾. Tuttavia, con il trattamento dello squilibrio tiroideo, i disturbi mestruali migliorano e anche la fertilità può essere restaurata ⁽⁹⁾.

Le malattie autoimmuni sono la causa più comune di ipotiroidismo. Pertanto, bisogna tenere in considerazione lo screening sistematico dei livelli di TSH e di T4 libero e degli anticorpi anti-tiroidei come la peridossasi tiroidea (TPO) ⁽¹⁰⁾. Se del caso, è necessario poi richiedere l'integrazione dell' ormone tiroideo al proprio medico di famiglia per correggerne le carenze. Terapie complementari per migliorare la funzione tiroidea comprendono l'uso di guggul (Commiphora mukul), radice di iris (Iris versicolor), e alghe come la quercia marina (Fucus vesiculosus), tutte piante che si trovano in natura che forniscono un aiuto nel trattamento dell'ipotiroidismo. Queste erbe agiscono tramite diversi meccanismi per cui possono essere utilizzate in sinergia come supporto alla tiroide, soprattutto in caso di tiroidite di Hashimoto (una malattia autoimmune che causa ipotiroidismo). Il Fucus vesiculosus (100 mg – 500 mg) fornisce iodio e induce una up-regulation degli ormoni che elaborano lo iodio; la Commiphora mukul (80-900 mg al giorno) migliora la conversione periferica del T4 in T3; l'Iris versicolor (400 – 2400 mg al giorno) garantisce la stimolazione e la disintossicazione ghiandolare. Lo zinco e il selenio sono invece oligoelementi che si sono dimostrati fondamentali per la conversione del T4 in T3 ⁽¹¹⁾. Anche una riduzione dello stress e un esercizio fisico regolare possono aiutare a migliorare la sensibilità cellulare nei confronti dell’ormone tiroideo.

La ghiandola surrenale è un'altra ghiandola importante la cui salute contribuisce alla fertilità. Le ghiandole surrenali sono posizionate in cima ai reni e rilasciano ormoni in risposta allo stress e/ o alle infiammazioni. Più specificamente, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) converge sulle ghiandole surrenali. L'ipotalamo rilascia CRH (ormone di rilascio della corticotropina , dall'inglese cortisol realising hormone), il quale stimola l'ipofisi a rilasciare ACTH (ormone adrenocorticotropo, dall'inglese Adreno Cortico Tropic Hormone), che a sua volta stimola le ghiandole surrenali a produrre diversi ormoni steroidei, di cui i più noti sono il cortisolo e il DHEAS (Deidroepiandrosterone solfato) ⁽¹²⁾. Il cortisolo è generalmente noto anche come "l'ormone dello stress". Il DHEAS è invece un ormone androgeno i cui livelli possono essere elevati nella sindrome dell'ovaio policistico.

Le ghiandole surrenali sono costituite da uno strato esterno, o corteccia surrenale, e uno strato interno, noto come midollare del surrene. La corteccia surrenale è destinata alla produzione di ormoni corticosteroidi e androgeni. Le cellule corticali producono diversi ormoni, tra cui l'aldosterone, il cortisolo, il testosterone, e il DHEAS; poiché nella PCOS c'è un aumento della presenza di ormoni androgeni, lo stress o l'infiammazione possono esacerbare ulteriormente lo squilibrio ormonale aumentando la funzione surrenale ⁽¹²⁾.

La midollare del surrene è al centro della ghiandola surrenale ed è circondata dalla corteccia surrenale. La midollare secerna catecolamine, come l'epinefrina e la norepinefrina ⁽¹²⁾. Questi ormoni sono i principali ormoni che innescano la risposta "flight or flight" (fuggi o lotta), e derivano strutturalmente dall'aminoacido tirosina. La tirosina è lo stesso aminoacido utilizzato nella sintesi del T3 e T4, per cui è certo che la funzione surrenale può influenzare la funzione tiroidea, e anche il sistema riproduttivo.

L'esposizione allo stress può in parte avere un impatto sugli ormoni attraverso la ghiandola surrenale. L'aumentato rilascio di epinefrina (conosciuta anche come adrenalina) in condizione di elevati livelli di stress inibisce la secrezione di progesterone. Gli squilibri nei valori di estrogeno e progesterone possono influenzare il ciclo mestruale e l'ovulazione. Grandi quantità di stress possono infatti causare un aumento del cortisolo, abbassando il livello dei principali ormoni sessuali, inibendo così l'ovulazione e l'attività sessuale. I livelli di cortisolo sono influenzati da infiammazioni, carenza di sonno, stress emotivo e immunodeficienza e nel tempo tutto ciò può dare origine ad un burnout, o "stanchezza surrenale"⁽¹²⁾.

Se livelli elevati di cortisolo inibiscono la funzione riproduttiva, lo stesso può accadere con livelli bassi. La stanchezza surrenale è l'ultima fase di un processo che consiste in primo luogo in un’iperfunzione surrenale come parte della risposta allo stress, poi nel mantenimento e infine nel burnout. Durante la fase acuta dell'iperfunzione surrenale c'è una risposta adattiva dove il corpo produce maggiori livelli di cortisolo ma è capace di ritrovare l'equilibrio. Dopo uno stress prolungato, le ghiandole surrenali subiscono un "burnout", esaurendo le forze per mantenere alti i livelli di produzione ormonale. Questo fenomeno prende il nome di "fatica surrenale". In questo stato l'organismo comincia a favorire la produzione degli ormoni dello stress rispetto a quelli sessuali, spostando la produzione a favore di questi. Di conseguenza, si verificano condizioni quali anovulazione, difetti della fase luteale, PCOS, disordini immuni e tiroidei. L’esposizione a varie forme di stress, sia fisico che emozionale, possono quindi tradursi in squilibri ormonali che hanno un impatto sulla funzione riproduttiva ^(14,15).

Le strategie naturopatiche per la stanchezza surrenale comportano l'uso di erbe adattogene volte a restaurare una funzione surrenale ottimale. La Rhodiola rosea è un ottimo esempio di un'erba di cui è stata apprezzata la capacità di equilibrare il sistema di risposta allo stress e che può essere assunta in modo sicuro durante la gravidanza. Generalmente, per riequilibrare l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, la Rhodiola può essere somministrata in dosi da 200-400 mg al giorno. In uno studio è stato riscontrato che l'uso di 100 mg di Rhodiola due volte al giorno è in grado di correggere l'amenorrea (assenza di mestruo), e restaurare il normale ciclo mestruale ⁽¹⁶⁾. Ci sono inoltre una serie di erbe e nutrienti utilizzati dai medici naturopati per restaurare la corretta funzione surrenale e l'equilibrio ormonale.

La parte più importante della presente discussione sugli ormoni è la comprensione della misura in cui essi interagiscono, e dell'influenza che ogni ormone ha sul resto dell'organismo. La PCOS è infatti una condizione multifattoriale. Le donne, similmente, hanno a disposizione tutta una serie di terapie convenzionali e complementari per colpire gli aspetti multipli della sindrome.

La terapia naturale di punta per la cura della PCOS dà enfasi alla dieta e allo stile di vita, includendo una dieta a basso indice glicemico (IG), l'esercizio fisico e una moderata perdita di peso qualora necessario. Questi accorgimenti hanno dimostrato di migliorare la sensibilità insulinica, i livelli di FSH, SHBG, testosterone e androstenedione, e l'irsutismo. Questi cambiamenti si sono dimostrati utili nel miglioramento del tasso di fertilità. In uno studio sono infatti occorse 10 gravidanze spontanee tra donne affette da PCOS che avevano iniziato una dieta e un programma di esercizio fisico, e che avevano perso il 5% del loro peso iniziale ⁽¹⁷⁾.

Le terapie convenzionali per l'infertilità relativa alla PCOS comprendono invece il clomifene citrato, la metformina e gli inibitori dell'aromatasi. Il clomifene citrato è considerata la terapia farmacologica principale: regolando i livelli di estrogeno e FSH, esso migliora lo sviluppo follicolare, l'ovulazione e la fertilità ⁽¹⁸⁾. La metformina è un farmaco che aiuta a migliorare la sensibilità insulinica e che ha dimostrato di migliorare l'ovulazione nella popolazione ⁽¹⁹⁾. Un altro trattamento convenzionale per la PCOS è costituito dagli inibitori dell'aromatasi, che convertono il testosterone in estrogeno. Gli inibitori dell'aromatasi consentono una maggiore produzione di FSH, una maggiore crescita follicolare e prevengono lo sviluppo di cisti ovariche ⁽²⁰⁾. Se adottiamo una prospettiva medica alternativa, anche il DIM, o diindolilmetano, migliora il metabolismo degli estrogeni per mezzo di un’alterazione della funzione epatica, aumentando il tasso con il quale gli estrogeni vengono metabolizzati. Il DIM determina un aumento delle globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG) in grado di legare l'estradiolo e il testosterone, gestendo in tal modo la biodiversità degli ormoni sessuali. Ciò può apportare grandissimi benefici nella PCOS ⁽²⁰⁾.

Nel trattamento della PCOS è importante riconoscere i diversi fattori che ne stanno alla base. L'importanza relativa delle diverse cause varia di donna in donna. In alcune donne, l'aspetto primario è rappresentato semplicemente dall'insulino-resistenza, per cui l’eccesso di testosterone è semplicemente un effetto collaterale dell'insulino-resistenza. L'endocrinologo prescriverà quindi sia una dieta a basso indice glicemico (IG) per perdere peso, che un farmaco in grado di sintetizzare l'insulina come la metformina. Secondo una prospettiva alternativa, anche il cromio (200-1000 mcg) e il magnesio aumentano la sensibilità insulinica ^(21,22). Ci sono poi erbe come la liquirizia (3,5 g con il 7,6% di acido glicirrizico) che abbassano i livelli di testosterone, mentre prodotti come il DIM possono fornire un supporto nel metabolismo degli estrogeni ^(23,20).

Alcune donne affette da PCOS possono invece essere interessate da una scarsa funzionalità tiroidea o surrenale, o forse da tossine che alterano il sistema endocrino. L' integrazione di iodio, calcio (1000 mg /giorno) e vitamina D (100.000 IU/mese) si è dimostrata efficace nell'aiutare a regolare la PCOS ^(23,24). Lo iodio aiuta a regolare la tiroide, il che contribuisce indirettamente a migliorare l'ovulazione e la produzione di progesterone. La disintossicazione del fegato aiuta a metabolizzare gli ormoni in eccesso e le tossine che alterano il sistema endocrino. Si può poi utilizzare del progesterone bioidentico per ottenere una regolazione inibitoria (down-regulation) della secrezione di LH a livello cerebrale, aiutando a equilibrare la produzione di estrogeno e progesterone nell'organismo e a migliorare l'ovulazione ⁽²⁵⁾. L'esempio mostra come i sistemi ormonali dell'organismo siano interconnessi. Le donne affette da PCOS soffrono spesso di piccoli disturbi della funzione tiroidea o surrenalica, oltre ai problemi maggiormente individuati che interessano i livelli di estrogeno, progesterone e testosterone appena descritti. Una valutazione completa di tali sistemi, e, qualora necessario, il loro trattamento, è fondamentale per correggere l'infertilità associata alla PCOS.