Metformina

Cos'è la Metformina?

In questo numero affrontiamo un tema insolito per le pubblicazioni sulla naturopatia: la nuova azione anticancro di un farmaco da prescrizione, la metformina. La metformina è nota soprattutto come medicinale per il diabete; è comunemente utilizzata come medicinale di prima linea per il diabete di tipo 2, ma anche per le condizioni di pre-diabete, come la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). C'è un crescente interesse per la metformina nel trattamento e nella prevenzione del cancro anche tra i medici naturopati specializzati in oncologia. In questo articolo si passeranno in rassegna le prime ricerche che hanno sollevato consapevolezza in tale area, seguite dai meccanismi in grado di spiegare i proposti effetti anticancro, per esaminare, infine, gli attuali dati clinici rilevanti basati su test clinici sull'uomo.

La metformina è il primo e principale farmaco anti-iperglicemico e insulino-sensibilizzante ^(1,2). Ciò significa che essa migliora l'azione dell'insulina e regola i livelli di glucosio (noto anche come zucchero nel sangue) dell'organismo. In quanto tale la metformina costituisce la terapia di prima linea per il diabete di tipo 2. Nel diabete di tipo 2 si verifica una perdita di sensibilità verso gli effetti dell'insulina, l'ormone responsabile della regolazione del glucosio nel sangue. In condizioni normali il pancreas secerne insulina in risposta all'aumento di glucosio nel sangue, ad esempio dopo i pasti. L'insulina circola nel sangue e si lega ai recettori dell'insulina sulla superficie delle cellule. L'attivazione del recettore dell'insulina dà avvio a una serie di eventi a catena che comportano lo spostamento da parte della cellula di un maggior numero di recettori del glucosio, chiamati GLUT-4, verso la superficie della cellula, al fine di assorbire il glucosio nel sangue. Il risultato finale consiste nell'abbassamento dei livelli di glucosio, riportati a una condizione di normalità, e nel deposito intra-cellulare di glucosio, sotto forma di glicogeno o grasso.

In pazienti affetti da diabete di tipo 2, o in pazienti con pre-diabete, come nella sindrome dell'ovaio policistico, il recettore dell'insulina sulla superficie delle cellule smette di rispondere adeguatamente all'insulina. Ciò si traduce in una maggiore produzione di insulina da parte dell'organismo, alzando i livelli di insulina nel sangue al fine di produrre un segnale più forte. Si tratta di un meccanismo importante visto che elevati livelli di insulina possono contribuire al peggioramento di squilibri ormonali in altre aree, come nella sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), e potrebbero avere un ruolo importante nello sviluppo del cancro (stay tuned!). Nelle prime fasi delle condizioni pre-diabetiche, questo meccanismo può essere sufficiente a superare la ridotta sensibilità insulinica, riportando i livelli di glucosio nel sangue alla normalità; tuttavia, con la progressione verso il diabete, esso cessa di essere sufficiente, e l'organismo non riesce più a produrre l'insulina necessaria a superare la disfunzione dei recettori dell'insulina. Ed è a questo punto che si può prescrivere la metformina.

La metformina agisce abbassando i livelli di glucosio nel sangue attraverso un'azione a livello epatico che ha come target l'enzima epatico proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), e aumentando indirettamente la reattività dei recettori dell'insulina ⁽¹⁾. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi epatica) e ha effetti positivi sull'espressione dei recettori dell'insulina ^(1,2). In generale la metformina ha un buon profilo di sicurezza, essendo i disturbi digestivi e l'esaurimento dei livelli di vitamina B12 gli effetti collaterali comunemente riportati ⁽³⁾.

L'associazione tra cancro e diabete è un fenomeno ben documentato. I pazienti affetti da diabete hanno un maggior rischio di sviluppare il cancro. Per esempio uno studio giapponese su più di 30.000 partecipanti ha evidenziato un modesto aumento del rischio di cancro tra i partecipanti affetti da diabete⁽⁴⁾. Si attestava una tendenza non significativa all'aumento del rischio totale di cancro, un aumento del 9%, tra gli uomini con diabete. Tra le donne con diabete, si verificava un aumento del 35% del rischio di cancro. Ciò era apprezzabile anche per cancri sito-specifici, tra cui cancro al fegato, al condotto biliare, allo stomaco e alla laringe.

Da un altro studio è emerso un aumento del rischio di cancro nei pazienti diabetici sottoposti a terapia con farmaci per il diabete non a base di metformina ⁽⁵⁾. Lo studio includeva più di 10.000 pazienti che avevano da poco iniziato ad usare diversi farmaci per il diabete. Dopo 5,4 anni di follow-up, si attestava già un rischio significativamente maggiore di sviluppare un cancro nei pazienti trattati con la classe di farmaci delle sulfaniluree, e un aumento significativo di morire di cancro nei pazienti trattati con insulina, rispetto ai pazienti trattati con metformina. Non è chiaro però se queste osservazioni riflettano gli effetti dannosi delle sulfaniluree e dell'insulina, o se invece riflettano la riduzione del rischio da parte della metformina.

Altri dati hanno identificato la presenza di diabete come un fattore di rischio per il cancro del colon-retto ⁽⁶⁾, dei polmoni ⁽⁷⁾, e del seno ⁽⁸⁾.

La presenza di diabete è stata anche connessa a esiti peggiori nel trattamento del cancro. Per esempio in uno studio su pazienti affetti da cancro alla prostata sottoposti a trattamento chirurgico (prostatectomia radicale), gli uomini obesi avevano un rischio quattro volte maggiore di sviluppare metastasi (riproduzione a distanza del cancro), sebbene avessero subito trattamenti antitumorali più aggressivi ⁽⁹⁾. In un altro studio la sola presenza di diabete al momento della diagnosi preannunciava la morte per cancro del colon-retto ⁽¹⁰⁾.

Ciò che è emerso più recentemente è che i pazienti affetti da diabete che assumono metformina hanno un ridotto rischio di sviluppare il cancro rispetto ai loro "pari", cioè pazienti con caratteristiche simili, come una diagnosi di diabete, ma non trattati con metformina. Il meccanismo di questo effetto è in fase di studio...

Studi di laboratorio che suggeriscono l'azione anticancro della metformina hanno iniziato ad emergere quasi dieci anni fa ^(11,12,13). Questi studi indicano che la metformina inibisce la crescita delle cellule cancerose attraverso l'inibizione della AMPK, che inibisce la via metabolica del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). La proteina mTOR svolge un ruolo importante nella traduzione e nell'espressione delle proteine all'interno delle cellule e nella regolazione della proliferazione cellulare ^(11,13,14).

Su modelli animali, il trattamento con metformina ha dimostrato di incrementare la soppressione della crescita tumorale del cancro al seno quando utilizzata in congiunzione con il tamoxifen, un anti-estrogeno ⁽¹⁵⁾. Questa azione è stata associata ad effetti sulla via metabolica AMPK/mTOR/p70S76, così come altre vie metaboliche che portano alla morte cellulare, la via apoptotica bax/ bcl-2 ⁽¹⁵⁾.

Un'altra possibile azione antitumorale della metformina, che però è stata meno indagata, potrebbe essere legata alla sua capacità di abbassare l'insulina. L'insulina causa l’aumento di alcuni fattori di crescita come i fattori di crescita insulino-simili (IGF-1, dall'inglese insulin-like growth factor), che possono promuovere la crescita delle cellule tumorali ⁽¹⁶⁾. Uno studio del 2008 ha valutato il trattamento con metformina tra donne affette da uno stadio iniziale di cancro al seno senza diabete ma i cui livelli di insulina erano di almeno 45 pmol/L ⁽¹⁷⁾. Purtroppo questo studio non ha seguito le pazienti per valutare i risultati del trattamento contro il cancro, ma lo studio ha mostrato un significativo abbassamento dei livelli di insulina a digiuno, un miglioramento della sensibilità insulinica, e una riduzione del peso di quasi 2 kg associata alla metformina (1500 mg al giorno), nonostante l'assenza di diabete.

La metformina potrebbe quindi essere in grado di regolare i livelli ormonali dei pazienti affetti da cancro. Uno studio su pazienti con cancro al seno senza diabete ha rilevato che le donne che assumevano 1500 mg di metformina avevano una riduzione dell'insulina pari al 25%, una riduzione del testosterone pari al 23%, e una riduzione dell'indice di androgeni liberi ⁽¹⁸⁾. In un altro studio la metformina ha abbassato sia i livelli di testosterone che quelli di estrogeno in pazienti non diabetiche con cancro al seno ⁽¹⁹⁾. Questi dati, combinati agli effetti della metformina sulla via metabolica mTOR, suggeriscono che questo farmaco possa essere efficace perfino in pazienti non affetti da diabete. Ciò è particolarmente rilevante dato il gran numero di individui che potrebbero avere resistenza insulinica (pre-diabete), e quindi maggiori livelli di insulina, ma che non rientrano nei criteri diagnostici del diabete.

I primi dati sugli effetti antitumorali della metformina risalgono ad uno studio del 2005 contenuto nel British Medical Journal. Questo studio ha analizzato una coorte di 11.000 pazienti scozzesi a cui era stato diagnosticato un diabete di tipo 2 ⁽²⁰⁾. Tra i pazienti con diabete trattati con metformina, è emerso un rischio di cancro minore rispetto ai pazienti diabetici non trattati con metformina, con odds ratio corretto pari 0,77 (intervallo di confidenza al 95%: 0,64-0,92) Ciò indica una riduzione del 23% del rischio di cancro associato all'uso di metformina. Interessante notare la presenza di una curva dose-risposta che suggerisce che i pazienti che hanno ricevuto una dose più elevata di metformina hanno avuto una parallela diminuzione del rischio.

Un altro studio ha evidenziato che una durata cumulativa d'uso di metformina in seguito alla diagnosi di cancro alla prostata era associata ad una diminuzione sia di morte per tutte le cause, sia di morte per cancro alla prostata ⁽²¹⁾. Allo stesso modo, nei pazienti affetti da cancro del colon-retto con diabete, l'uso di alte dosi di metformina è stato associato ad una significativa riduzione della mortalità per cancro del colon-retto, pari a oltre il 50%, rispetto ai diabetici non trattati con metformina ⁽²²⁾. Un altro studio ha dimostrato che la presenza di diabete senza l'assunzione di metformina era associata a esiti peggiori nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale rispetto ai pazienti che avevano il diabete e assumevano metformina, ed anche ai pazienti non diabetici ⁽²³⁾. Nelle donne diabetiche con cancro al seno, l'uso di metformina ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza ⁽²⁴⁾.

C'è una piccola quantità di dati provenienti da esperimenti clinici disponibile fino ad ora. Uno studio ha valutato l'effetto della metformina sul Ki-67, un indice di proliferazione cellulare, in donne non diabetiche in procinto di subire un'operazione per cancro al seno ⁽²⁵⁾. Da questo studio non sono emersi significativi effetti complessivi, tuttavia, osservando le donne con insulino-resistenza, c'è stata una diminuzione non significativa ma rilevante del Ki-67 pari al 10%. C'è stato anche un aumento non significativo, pari all'11%, in donne con buona sensibilità insulinica.

Un altro studio pilota sul cancro al seno ha riscontrato una diminuzione del Ki-67 associata all'uso di 1000 g di metformina al giorno prima dell'intervento ⁽²⁶⁾. Le donne sono state randomizzate al trattamento con metformina, assumendola per due settimane prima di subire una biopsia. Dopo avere assunto metformina, l’ indice di proliferazione Ki67 del tessuto tumorale era significativamente più basso nelle pazienti che assumevano metformina. In particolare è da notare che queste donne non avevano il diabete. Effetti simili sono stati riscontrati anche in un altro studio ⁽²⁷⁾.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo attualmente in corso sta valutando la capacità della metformina nella prevenzione dei polipi precancerosi al colon retto in pazienti non diabetici ⁽¹⁴⁾. Un precedente studio pilota era stato condotto dallo stesso team su 26 pazienti non diabetici con foci di cripte aberranti (ACF), una lesione precancerosa del colon ⁽²⁸⁾. I pazienti furono assegnati al trattamento con 250 mg al giorno di metformina o placebo in maniera randomizzata. Dopo un mese il gruppo che aveva assunto metformina aveva avuto un significativo abbassamento del numero medio di foci di cripte aberranti per paziente, mentre nessun cambiamento era avvenuto nel gruppo di controllo. Inoltre, l'indice dell'antigene nucleare di cellule proliferanti, una misura di proliferazione cellulare, era significativamente diminuito nel normale tessuto del colon nei pazienti trattati con metformina.

I dati sull'effetto della metformina sul rischio di cancro o sul trattamento del cancro si basano soprattutto sull'osservazione; ci sono un gran numero di esperimenti attualmente in corso per valutarne gli effetti antitumorali in studi randomizzati e controllati ⁽¹⁶⁾. Una domanda a cui ulteriori ricerche devono ancora rispondere è se gli effetti antitumorali della metformina nei pazienti affetti da diabete possono essere altrettanto validi nei pazienti non affetti da diabete.