La citicolina y la enfermedad de Alzheimer - Una revisión

Contexto

Ha habido un crecimiento inmenso en la población que envejece. Junto a esto, ha habido una mayor prevalencia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Se han descubierto tendencias alarmantes con respecto a la EA, como: a) Se diagnosticará una enfermedad de Alzheimer (EA) cada cinco minutos en Canadá a partir de 2008, b) la prevalencia de la EA se duplicará de casi medio millón a 1,25 millones de canadienses de 2008 a 2030, c) las horas de atención informal proporcionadas a las personas con demencia se triplicarán durante el mismo período de tiempo, d) esto se refleja en una agobiante carga económica actual de quince mil millones de dólares, que se predice que se duplicará cada década, y e) la expectativa de vida promedio después del diagnóstico es de siete años (1). Las cargas económicas, terapéuticas y sociales asociadas con la EA tendrán un fuerte impacto en las personas, las comunidades y los gobiernos, de modo que la necesidad de la sostenibilidad de la atención médica impulsará la necesidad de una intervención terapéutica dirigida al manejo de la enfermedad, así como a la prevención.

Antes de 1960, el Alzheimer se asociaba con el proceso normal de envejecimiento hasta que se encontraron correlaciones entre las placas seniles y el deterioro cognitivo (2). En 1978 se fundó la Sociedad de Alzheimer, en 1990 se identificó un componente genético para el Alzheimer y entre 1997 y 1999 surgieron el primer tratamiento farmacológico y la vacuna para el Alzheimer (1). A pesar de los avances recientes, sin embargo, el pronóstico sigue siendo terminal.

Causas y patología de la enfermedad

La enfermedad de Alzheimer tiene varias causas y puede entenderse desde puntos de vista fisiológicos, moleculares, bioquímicos, ambientales y genéticos. El Alzheimer puede desarrollarse como una complicación secundaria de tumores, accidentes cerebrovasculares (ACV) y traumatismo craneoencefálico. Las causas químicas incluyen la hipoxemia y los desequilibrios electrolíticos. Las causas ambientales incluyen toxicidades de drogas y metales, así como deficiencias nutricionales (3).

Aunque hay muchas corrientes de pensamiento postuladas para la patogénesis de la enfermedad, existen cuatro hipótesis principales que evolucionaron a partir de las ramas de la investigación bioquímica, genética y molecular: la hipótesis colinérgica propone que la EA es causada por una reducción de la actividad en las neuronas piramidales corticales debido a una disminución de la actividad excitadora de aminoácidos y disminución de los niveles nicotínicos/muscarínicos de la acetilcolina, de manera que la función neuronal presináptica alterada se asocia con el deterioro cognitivo (4,5). La hipótesis genética del Alzheimer considera que la causa son mutaciones autosómicas dominantes en los genes de los cromosomas 1, 14, 19 y 21 que se producen en el 0,1% de la población; estas mutaciones codifican la proteína precursora amiloide (APP), así como las presenilinas 1 y 2 (cruciales para el complejo de la proteasa APP) que producen fragmentos de proteína Aβ disfuncionales, los cuales contribuyen a la formación de placas (6). La hipótesis bioquímica se basa en una teoría de plegamiento de proteínas. La APP es crucial para el desarrollo y la reparación neuronal, sin embargo, en la proteólisis anormal de la APP del Alzheimer por las secretasas β/γ en la vía del aparato endosomal-lisosomal se produce la deposición de la placa. La última gran hipótesis es de origen molecular. Las placas se asocian estructuralmente con filamentos helicoidales emparejados (PHF) o filamentos rectos (SF), de los cuales la proteína principal presente es una proteína unida a microtúbulos llamada tau (crucial en la transducción de señales y la organización del citoesqueleto) (7). La proteína tau hiperfosforilada se relocaliza en compartimentos celulares somatodendríticos en lugar de axonales y se disocia de los microtúbulos para formar ovillos neurofibrilares (8). Es imprescindible comprender estas teorías ya que revelan el origen de la enfermedad y la patología molecular asociada.

Diagnóstico y síntomas

Los primeros síntomas incluyen, pero no se limitan a, pérdida de memoria a corto plazo, incapacidad para concentrarse y apraxia al inicio de las tareas motoras finas. Los síntomas moderados durante el progreso de la enfermedad incluyen pérdida de la memoria a largo plazo y dificultades con el habla, la lectura y las tareas visuales espaciales. Por lo general, los síntomas terminales incluyen delirio, agresión, depresión, apatía e incontinencia (9).

El diagnóstico del Alzheimer se realiza a través de una historia detallada del paciente y sus familiares, pruebas cognitivas y neurológicas (mini examen del estado mental y electroencefalograma) (MMSE y EEG), imágenes cerebrales (tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada por emisión de un solo fotón, resonancia magnética y tomografía computarizada) y un examen histopatológico (confirmatorio). El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares, la Asociación de Enfermedades de Alzheimer y Trastornos Relacionados y el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM IV) describen los métodos para realizar un diagnóstico preciso del Alzheimer (10). Se evalúan los siguientes criterios clínicos: memoria, atención, percepción, lenguaje, orientación, resolución de problemas y capacidades funcionales/constructivas (11).

Tratamientos

Las características de la neuropatología del Alzheimer son la presencia de ovillos neurofibrilares a partir de la acumulación de tau y las placas seniles inducidas por β amiloide. Actualmente, el tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el Alzheimer consta de dos clases de medicamentos. Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (memantina) regulan la función del glutamato (activo en la memoria y procesos de aprendizaje), mientras que los inhibidores de la acetilcolinesterasa (ACI) más comúnmente utilizados (donepezil, galantamina, rivastigmina) aumentan la acetilcolina (ACh) para compensar el deterioro de los terminales presinápticos de la ACh (12). Existen varias limitaciones para el tratamiento farmacológico en la enfermedad de Alzheimer; estos medicamentos demuestran eficacia en el caso de una EA moderada en el mejor de los casos, pierden eficacia después de seis meses y tienen numerosos efectos secundarios. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de controlar mejor la enfermedad, al tiempo que se considera la seguridad, la eficacia y el potencial profiláctico. Recientemente se han realizado estudios que evalúan nuevos agentes terapéuticos, como la acetil-L-carnitina, la vitamina E, la L-fenilalanina y la citicolina (13).

También hay terapias más novedosas que involucran el uso de células madre. Los tratamientos con células madre intentan reemplazar las neuronas perdidas cuando se administran por vía subcutánea o intravenosa. Existen múltiples tipos de células madre y proteínas que podrían ser el objetivo de este enfoque (14). Hay células madre neurales (NSC), células madre mesenquimales (MSC), células madre embrionarias (ECS) y células madre pluripotentes (PSC) que podrían usarse en el tratamiento (15). En general, el estudio de este tratamiento todavía está en progreso. Por lo tanto, las terapias naturales son otra buena opción a considerar.

El papel exacto de la citicolina en la enfermedad de Alzheimer

La citicolina, también conocida como citidina 5'-difosfocolina (CDP-colina) es una molécula única que participa en la formación de fosfolípidos y precursores de neurotransmisores. Ha demostrado un considerable potencial de tratamiento después del accidente cerebrovascular (ACV) al mejorar la función neurológica y cognitiva (16). También se le conoce por su uso en lesiones de la médula espinal, disfunción de neurotransmisores, enfermedad neurológica de los ojos y enfermedad de Alzheimer. Los mecanismos de acción de la citicolina en el contexto de la enfermedad de Alzheimer se pueden ilustrar mejor a través de una diátesis de función; función neuroprotectora (preservación de la membrana) versus función neuroquímica (mantenimiento de la acetilcolina) (17). Se formula la hipótesis de que la citicolina combate la acumulación anormal de la proteína tau dentro de las células y el β amiloide alrededor de las células al mantener la fluidez e integridad de la membrana celular. Se cree que la citicolina tiene un efecto ahorrador de fosfolípidos y previene el agotamiento de la colina de las reservas periféricas que pueden utilizarse con el fin de sintetizar acetilcolina en el sistema nervioso central (18).

La citicolina demuestra ser una excelente promesa terapéutica en el Alzheimer debido a, a) su alta biodisponibilidad (> 90%), b) su largo periodo de vida media (56 horas a través de las vías respiratorias y 71 horas por eliminación renal), c) la formación de neurotransmisores: su capacidad de mantener niveles adecuados de precursores de ACh y fosfolípidos para las membranas celulares, d) la regulación de fosfolípidos: convertibilidad en el intestino a colina y citidina, desplazamiento a tejidos periféricos según sea necesario y reconversión a citicolina en el cerebro, y e) la síntesis de fosforilcolina o plasticidad bioquímica para cumplir las exigencias celulares (13). Se demostró que la citicolina es eficaz en un rango de dosificación de 500-2000 mg, con pocos efectos secundarios, administrada por vía oral, intravenosa (IV) o intramuscular (IM) (19, 20). Los estudios de toxicidad realizados en humanos han demostrado que la administración oral (500-2000 mg) no se asoció con ningún efecto secundario observado. La administración intravenosa de 500-2000 mg durante un promedio de cinco días produjo dolor de estómago, diarrea y dolores de cabeza en menos del 20% de los pacientes y síntomas vasculares de hipertensión con frecuencias cardíacas alteradas en aproximadamente el 0,5% de los pacientes (21).

Conclusión

Un análisis actual de la investigación ha identificado la citicolina como un agente terapéutico indirecto, pero potente, que apoya la hipótesis de la acetilcolina y la hipótesis del β amiloide/tau de la EA. La investigación ha demostrado que la citicolina detuvo la progresión de la enfermedad y, en algunos casos, tuvo un rol en la regresión; sin embargo, hay dudas sobre si para la prevención de la enfermedad es igualmente plausible. Hay una gran cantidad de ventajas demostradas en el uso de citicolina, tales como, a) tiene un repertorio diverso de mecanismos de acción, como el aumento de metabolitos de colina como precursores de neurotransmisores, la actividad de Na+/K+ ATPasa y la síntesis de fosfolípidos para la estabilidad la membrana lipídica doble, b) beneficios para otras enfermedades neurológicas, como los accidentes cerebrovasculares y la enfermedad de Parkinson, c) tiene efectos secundarios mínimos (dolor de cabeza y malestar gastrointestinal) y un perfil de baja toxicidad, y d) funciona bien en la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EOAD) y de inicio tardío (LOAD) a dosis orales de 1000 mg, administradas durante seis semanas (19).

La citicolina es una excelente candidata para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer porque se dirige a la membrana celular, modulando así la unión al receptor, la función enzimática y la actividad del canal iónico (19). La investigación futura se enfocará en un examen exhaustivo de los mecanismos de acción y las correlaciones con los componentes de puntuación cognitiva clínica. Además, las mediciones bioquímicas basales y la imagenología permitirán un mejor examen de las alteraciones moleculares en las neuronas dentro del sistema nervioso central. La función de la citicolina en la prevención requerirá una evaluación en profundidad del metabolismo de los fosfolípidos, el recambio y la distribución en el cuerpo versus el cerebro. También sería interesante investigar los efectos de la citicolina en conjunto con los medicamentos convencionales (ACI) para determinar si hay un efecto terapéutico adicional. A medida que se responden estas preguntas, el enfoque puede ir desde la gestión del avance de la enfermedad y la regresión hasta la prevención.