Los contaminantes ambientales

Introducción

El número de parejas que sufren de infertilidad y / o recurren a técnicas de reproducción asistida (TRA) está en aumento (1). En un estudio publicado en 2012 se encontró que entre parejas canadienses (mujeres de entre 18-4 años), la prevalencia de infertilidad osciló entre 11-15%, y esto representó un aumento en comparación con las estadísticas anteriores (2). Comparando los datos obtenidos, en 1984 la prevalencia de la infertilidad entonces era sólo del 5% (2). Hay muchos factores que son responsables de este aumento, incluyendo el retraso en la maternidad y el aumento de la edad promedio en que las mujeres que intentan concebir; en comparación con 1984, cuando sólo el 3% de los niños primogénitos fueron de madres de 35 y más años de edad, en 2008 el 11% de los primogénitos fueron de madres 35 años o más (2). Otros factores conocidos por afectar negativamente a la fertilidad femenina también han ido en aumento, como el tabaquismo, el consumo de alcohol y la obesidad (2). De 1981 a 2009, la proporción de mujeres de 20-39 años que son obesas se pasaron del 4 al 21% (2). Finalmente, la exposición a los contaminantes ambientales también puede desempeñar un papel en este aumento de la infertilidad.

En 2005, investigadores reunidos en la Colaboración en Materia de Salud y Medio Ambiente a lo largo de todo Estados Unidos participaron en una reunión para analizar el impacto de los contaminantes ambientales sobre la fertilidad humana (10). La Declaración de Consenso Vallombrosa (oct 2005) resumió los hallazgos claves de la reunión (11). Es importante destacar que se llegó a la conclusión de que probablemente “es un hecho el que las interacciones genético-ambientales estén implicadas en la etiología de muchos problemas reproductivos, incluyendo el deterioro de la calidad del esperma; SOP [síndrome de ovario poliquístico]; endometriosis; fibromas uterinos; pubertad prematura, insuficiencia ovárica y menopausia; y cánceres reproductivos "(11). También se sugirió que el tiempo de exposición es importante, con potencialmente un mayor impacto si la exposición antes de la concepción, en el útero y en la infancia (11). Sorprendentemente, un estudio reciente identificó un 62% de las muestras de leche materna de madres lactantes en los EE.UU como libres de BPA.^[12]

En este artículo, vamos a considerar la evidencia existente sobre la relación entre la exposición a los CDEs y la infertilidad. En particular, vamos a considerar el impacto del bisfenol A (BPA), ya que este es uno de los CDE mejor estudiados, y en menor medida las dioxinas y los bifenilos policlorados (PBC). Véase la Tabla 1

Varios estudios han documentado asociaciones entre los niveles de contaminantes como las dioxinas, los ftalatos y BPA y el riesgo de endometriosis. La endometriosis se cree que es en gran parte una condición debido a la dominancia estrogénica, y es posible que los CDEs como las dioxinas, los CNS, y BPA imiten los efectos de o aumenten la sensibilidad de las células del endometrio al estradiol (14). En un estudio de células endometriales en cultivo, la exposición al BPA dio lugar a la disminución de la proliferación celular o crecimiento, y al aumento de la muerte celular (apoptosis) (15). El BPA también puede exacerbar los mecanismos inflamatorios implicados en la endometriosis, incluyendo la sensibilidad perdida para la progesterona y la activación de células inmunes .^[16]

En un estudio se evaluó a 17 mujeres infértiles y se las dividió en dos grupos en función de si un examen laparoscópico mostró evidencia de endometriosis o no (17). Diez mujeres de las 17 tenían endometriosis. Los investigadores midieron 29 dioxinas diferentes en sangre y el líquido peritoneal (la cavidad pélvica). Los resultados mostraron que los niveles más altos de dioxinas (en particular, dibenzo-p-dioxinas, dibenzofuranos policlorados y PCDD, PCDF policlorados) en el líquido peritoneal se asociaron significativamente con un riesgo 2,5 veces mayor de endometriosis .^[17]

AEn otro estudio se encontró que los niveles de PCB fueron significativamente mayores en un grupo de mujeres italianas con endometriosis, en comparación con los controles sanos (18). En un estudio más reciente realizado por el mismo grupo de investigación se encontró un aumento de 3 a 6 veces más probabilidades de tener endometriosis entre las mujeres con niveles elevados tanto de PCB no similares a las dioxinas, así como de PCB similares a las dioxinas .^[19]

En un estudio reciente de 495 mujeres sometidas a laparoscopia y 131 controles se encontraron niveles más altos de ftalatos en las mujeres con endometriosis. Además, las mujeres con endometriosis no sometidos a laparoscopia demostraron tener aproximadamente 3 veces mayores niveles de BPA, 4,19 ng / ml en comparación con 1,65 ng / mL. Finalmente, en un estudio de aproximadamente 70 mujeres, los análisis de sangre mostraron niveles no detectables de BPA en mujeres sanas, sin embargo, un total de 63% de las mujeres con endometriosis mostró niveles ya sea de bisfenol A o bisfenol B en la sangre .^[14]

Síndrome de ovario poliquístico (SOP)

Síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno que afecta hasta un 10% de las mujeres en edad reproductiva. Se caracteriza por problemas con la regulación de la insulina-glucosa llamada resistencia a la insulina (pre-diabetes), así como elevación de las hormonas andrógenos como la testosterona o androstenediona; ambos factores producen defectos en la ovulación, por lo que estas mujeres pueden tener ciclos largos e irregulares, mala calidad de la ovulación, y los consiguientes problemas de fertilidad. La investigación ha demostrado que el BPA puede estar elevado en y puede contribuir al SOP.

En un estudio de 40 mujeres delgadas y con sobrepeso con SOP y 20 controles sanos, el nivel sanguíneo de BPA se asoció independientemente con mayor resistencia a la insulina, índice de andrógenos libres, inflamación y mayor tamaño del bazo (un marcador de inflamación crónica) (20). Esto sugiere que el BPA no sólo puede empeorar los desequilibrios hormonales (aumento de andrógenos), sino que también puede empeorar la pre-diabetes (resistencia a la insulina) y la inflamación, todos los cuales tienen un efecto perjudicial sobre la fertilidad, así como sobre la salud a largo plazo.

En un segundo estudio en 71 mujeres con SOP y 100 controles sanos se encontró que las mujeres con SOP tenían niveles de BPA significativamente más altos: 1,05 vs 0,72 ng / ml, respectivamente (21). El BPA también se asoció significativamente con la testosterona y la androstenediona, dos hormonas andrógenos que se elevan en el síndrome de ovario poliquístico, y estaba vinculado con la resistencia a la insulina. Los andrógenos elevados y la resistencia a la insulina son dos trastornos principales que causan defectos en la ovulación en mujeres con SOP. Estos estudios muestran que el BPA se asocia con ambos de estos factores. Curiosamente, hay evidencia que sugiere una relación bidireccional entre andrógenos y BPA (21). Los andrógenos elevados pueden reducir el aclaramiento en el hígado de BPA mediante la inhibición de la enzima uridina difosfato-glucuronosil transferasa, y, por el contrario, el BPA puede desplazar los andrógenos a partir de su proteína de unión en la sangre (globulina fijadora de hormonas sexuales, SHBG), lo que aumenta la cantidad de andrógeno libre que es activo en el cuerpo (21). También parece que el BPA puede aumentar directamente la producción de andrógenos por las células de la teca del ovario, lo que agrava aún más el problema .^[21]

En un estudio en 48 mujeres italianas se encontraron niveles significativamente más altos en sangre de BPA en mujeres con infertilidad, en comparación con las mujeres fértiles, en paralelo con una mayor expresión de los receptores de estrógenos alfa (ER) y beta (Erβ), y del receptor de andrógenos (AR) (22). Por ejemplo, el BPA se detectó en la sangre de sólo 3 mujeres en edad fértil (23%), en comparación con 35 (73%, p <0,01) de las pacientes con infertilidad por cualquier causa (endometriosis u otra causa) .^[22]

Los niveles de CDEs, en particular, BPA, han demostrado tener su impacto en la capacidad de respuesta ovárica en mujeres sometidas a fertilización in vitro (FIV). En un estudio, se evaluaron los niveles de BPA en un total de 44 mujeres sometidas a FIV (23). La mediana del nivel de BPA no conjugado en suero en toda la cohorte fue de 2.53 ng / ml, y la mayoría de los niveles de la mayoría de las mujeres (86%) superó el nivel de detección. Las mujeres con niveles más altos tenían un pico de niveles de estradiol más bajo en respuesta a la estimulación con gonadotropinas (FSH), lo que indica una pobre respuesta ovárica a la estimulación hormonal. En este estudio no hubo asociación con el recuento de folículos antrales, un marcador de la reserva ovárica. Sin embargo, en un estudio más reciente, los niveles de BPA se asociaron con un recuento significativamente menor de folículos antrales, "aumentando la preocupación por la posible pérdida de folículos acelerada y envejecimiento reproductivo" .^[24]

Resultados similares han sido reportados en un segundo estudio de evaluación de BPA urinario (25). Se evaluaron un total de 84 mujeres sometidas a un total de 112 ciclos de FIV. La concentración mediana de BPA urinaria fue 2,61 g / L, con un rango de indetectable hasta más de 65 g / L. El estudio mostró que hubo una disminución media de estradiol de 213 pg / ml por cada registro de unidad aumentada de BPA. Además, hubo una significativa disminución del 12% en el número de ovocitos recuperados por ciclo por cada registro de unidad aumentada de BPA (25). El pico de estradiol se correlaciona con el número de folículos maduros, y el número de ovocitos recuperados (23). Parece que el BPA puede interferir con la síntesis de estrógeno por células de la granulosa, células de soporte dentro del ovario (23,26). Los datos en modelos animales sugieren que el BPA inhibe la actividad de la aromatasa de células granulosas estimulada por la FSH, que se requiere para la conversión de andrógenos a estrógenos dentro de las células de la teca del ovario (23). El BPA también ha demostrado que causa apoptosis, o muerte celular programada, en células de la granulosa .^[27]

Los niveles de los CDEs también se han relacionado con los resultados de la FIV. En un estudio de 137 mujeres sometidas a un total de 180 ciclos de FIV en un centro en el este de los Estados Unidos, los niveles de BPA en orina se asociaron con resultados más pobres (28). La media de los niveles de BPA en orina fueron 1,53 mg / l. Las pruebas de BPA en orina, se piensa que pueden detectar la exposición durante las últimas semanas o meses. Un aumento de dos veces más probabilidades de fallo en la implantación se asoció con mayores concentraciones de BPA urinario (> 3,80 mg / l), en comparación con las mujeres con los niveles más bajos de BPA (≤ 1,69 mg / L) (28). La implantación es hormonalmente regulada por el estradiol y la progesterona, y se cree que los efectos estrogénicos de BPA interfieren con la implantación a través de dos posibles mecanismos: 1) acelerando la tasa de desarrollo del blastocito y, por lo tanto, conduciendo a una falta de coincidencia en el tiempo con la ventana de receptividad uterina apropiada, y 2) disminuyendo directamente la receptividad uterina para la implantación del blastocisto .^[28]

Por último, un estudio evaluó las asociaciones entre la CDE y los cambios en la metilación del ADN. La metilación del ADN es un mecanismo que promueve o silencia la expresión génica; en general, el aumento de la metilación disminuye la expresión, mientras que la reducción de la metilación por lo general conduce a un aumento de la expresión génica. En el estudio se encontró que las mujeres sometidas a fertilización in vitro, eran aquellas con mayor exposición al BPA, medida como los niveles de BPA en sangre, y una metilación más baja de un gen implicado en la misma (29). El gen TSP50 codifica la 'proteasa 50 específica de los testículos', un producto de función desconocida que se expresa en los testículos, no obstante, este estudio demuestra todavía otro mecanismo por el cual el BPA puede influir en la reproducción humana, aunque no esté todavía bien entendido. En este estudio también hubo una correlación entre los niveles más altos de mercurio y el aumento de la metilación del promotor GSTM1 / 5, un gen asociado con el glutatión, un importante antioxidante intracelular de la enzima responsable de desintoxicar los productos químicos y carcinógenos.^[29]

En conjunto, estos datos demuestran el papel potencial de los contaminantes ambientales tales como el BPA, las dioxinas, el PCB en los trastornos de la reproducción femenina. Esta asociación puede explicar en parte el reciente aumento de los trastornos relacionados con la fertilidad presentes en nuestra sociedad. Existe una base para que las mujeres, niños, y de hecho la población en general, pueda tomar medidas para evitar estos contaminantes comunes. Una pregunta para la investigación futura se refiere a métodos para la detección, así como métodos de extracción segura y eficaz de estos contaminantes del cuerpo, ya sea mediante la mejora del glutatión y otras vías de desintoxicación del cuerpo, la corrección de cualquier dependencia de nutrientes si aplica, o por medio de las estrategias que implican la sudoración como el ejercicio y la terapia de sauna de infrarrojos.