N-acetilcisteína - El papel poco conocido en Salud Mental

Introducción

Durante más o menos el último año, Naturopathic Currents trató varios agentes nuevos que son importantes con respecto a la salud mental, incluyendo la vitamina D, la colina, y los GABA. En este artículo, se discuten otro agente destacado: N-acetilcisteína (NAC). Hay un cuerpo de evidencia que sugiere efectos potentes de NAC en una variedad de condiciones psiquiátricas, como la depresión, el trastorno bipolar, la adicción y la esquizofrenia emergente.

NAC es un nutriente intrigante mejor conocido por su papel en las vías de la salud y la desintoxicación del hígado. NAC funciona como un donante de cisteína (un aminoácido que contiene azufre) y precursor de la síntesis de glutatión; el glutatión (GSH) es una potente enzima antioxidante presente dentro de las células, incluyendo los hepatocitos, y es crucial para el metabolismo de los metales pesados, toxinas y subproductos metabólicos (1,2,3). Debido a sus efectos hepatoprotectores, NAC es el antídoto aceptado para la intoxicación con acetaminofeno (Tylenol) (4). Se requieren grandes cantidades de glutatión para hidrolizar el acetaminofeno; en el caso de sobredosis, el glutatión se agota, y el metabolito tóxico de acetaminofén se acumula, lo que resulta en un daño permanente a las células hepáticas (4). Debido a que NAC aumenta la síntesis de glutatión, el tratamiento de la sobredosis de Tylenol es la administración de NAC en dosis altas. El glutatión también es crítico en la desintoxicación de una serie de otras drogas, toxinas ambientales, y subproductos del metabolismo celular^[5]

En el cerebro, el aumento de los niveles de glutatión puede ayudar a reducir el estrés oxidativo. La Investigadora Ana Andreazza de la Universidad de Toronto ha publicado muchos estudios sobre el papel del estrés oxidativo en la enfermedad psiquiátrica (6). Los altos niveles de estrés oxidativo se han identificado en el cerebro de pacientes con depresión, bipolares y con esquizofrenia (7,8,9), y esto se ha asociado con el daño a las proteínas mitocondriales específicas y transportadoras, lo que potencialmente altera el metabolismo de energía de estas células (10,11). En un estudio post-mortem mediante técnicas de imagen llamados inmunohistoquímica y transferencia de energía por resonancia de Forster (FRET), los investigadores encontraron que los niveles de oxidación de proteínas y la nitración en las regiones ricas en dopamina en la corteza prefrontal se incrementaron en los pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia (7). Otro estudio encontró que había niveles elevados de 4-hyroxynonenal (4-HNE), un importante producto de la peroxidación lipídica, en los cerebros de pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia (8). Por último, en otro estudio se encontró que los pacientes con trastornos psiquiátricos como depresión grave, trastorno bipolar y esquizofrenia habían disminuido los niveles cerebrales de glutatión, lo que puede aumentar su susceptibilidad al estrés oxidativo (9). La suplementación con NAC ha demostrado que aumenta los niveles de glutatión del cerebro (2), y puede ayudar a proteger las neuronas del daño oxidativo.

Un segundo mecanismo de acción de NAC en el cerebro es la modulación de la señalización de glutamato. El glutamato es el neurotransmisor excitatorio principal en el cerebro (12). El glutamato es importante en la mediación de la neuroplasticidad y el aprendizaje en el cerebro a través de su interacción con el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Sin embargo, cuando está presente en niveles altos, la estimulación del glutamato puede conducir a la neurotoxicidad a través de la sobreestimulación de las células, y puede incluso conducir a la muerte celular neuronal y glial a través de un proceso llamado excitotoxicidad (12). Cierto número de medicamentos estabilizadores del humor disminuyen la excitotoxicidad o dirigen el sistema glutamatérgico, tal como el litio y el valproato (12), y el exceso de tono de glutamato se cree ahora que tiene un papel en las condiciones psiquiátricas, incluyendo el trastorno bipolar y la esquizofrenia. Por ejemplo, un meta-análisis de los estudios utilizando imágenes de espectroscopia de resonancia magnética de protones encontró que los pacientes con trastorno bipolar tenían niveles significativamente más altos de glutamato + glutamina en todas las áreas del cerebro en comparación con sujetos sanos, y esto fue con independencia de si habían sido medicados o no.^[12]

La estimulación anormal del receptor de NMDA, específicamente la hipofunción de NMDA, ha sido propuesto como un modelo para la esquizofrenia (13). La señalización del receptor de NMDA reducida se asocia con la inhibición de la liberación de glutamato reducida, por lo que la reducción de NMDA conduce a una liberación excesiva de señalización del receptor de glutamato por las neuronas (13). Curiosamente, el receptor de NMDA es especialmente sensible a la oxidación: los antioxidantes (agentes reductores), tales como el glutatión y el ácido lipoico, aumentan la actividad de NMDA mientras que la actividad pro-oxidante la disminuye. Además, la activación de los receptores presinápticos metabotrópicos de glutamato (mGluR2 / 3) conduce a la disminución de la liberación de glutamato y así a la excitotoxicidad inhibida (13). La suplementación con NAC se ha demostrado que estimula la actividad de mGluR, lo que resulta en la disminución de la excitotoxicidad (13). Como tal, la NAC podría mejorar los problemas metabólicos subyacentes asociados con enfermedades psiquiátricas a través de dos mecanismos: la generación del glutatión antioxidante, así como la modulación de la señalización del glutamato. Ahora vamos a examinar algunas de las investigaciones clínicas sobre la NAC en estas condiciones.

Varios estudios han examinado los efectos de la suplementación con NAC en la depresión bipolar. Un estudio realizado por Magalhães et al examinó la efectividad de 2 g de NAC al día durante 24 semanas (14). Un total de 17 pacientes con trastorno bipolar que experimentaban episodios de depresión mayor fueron asignados al azar para recibir placebo o NAC. El estudio informó "efectos de tamaño muy grande a favor de la NAC" para los síntomas depresivos; ocho de cada 10 pacientes tratados con NAC fueron definidos como teniendo una respuesta al tratamiento, en comparación con sólo uno de cada siete que recibieron placebo. Un análisis de subgrupos de este estudio llevó a cabo una evaluación de 14 pacientes con trastorno bipolar II, una variante que se caracteriza por el dominio de los síntomas depresivos (15). De estos pacientes, seis de los siete pacientes que recibieron NAC logró la remisión completa de los síntomas depresivos y maníacos, en comparación con sólo dos de los siete pacientes en el grupo placebo. Si bien esto es un estudio demasiado pequeño para extraer conclusiones, es alentador y proporciona una base sólida para una mayor investigación.

En un estudio realizado por Berk et al se examinaron 149 individuos con depresión moderada que recibieron 2g de NAC o placebo como parte de un ensayo controlado aleatorio para evaluar la NAC como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar (16). La puntuación media estimada según el Bipolar Depression Rating Scale (BDRS) al inicio del estudio fue de 19,7, mientras que al final de la fase abierta de 8 semanas, la puntuación se había reducido a 11,1. Hubo mejoras en el funcionamiento y la calidad de vida.

Berk et al informaron también de un ensayo controlado aleatorio en el que se examinó a 75 pacientes con trastorno bipolar (17). 2g NAC o placebo fueron administrados durante 24 semanas, en conjunto con medicamentos habituales. Al final de las 24 semanas de tratamiento, el grupo que recibió NAC mostró mejoras significativas en el Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS), en el funcionamiento global, así como en el funcionamiento social y ocupacional. Los pacientes se sometieron a un período de lavado de cuatro semanas de duración, en los que no se les dio NAC; después de este tiempo, las mejoras observadas se perdieron, lo que confirma el papel causal de tratamiento con NAC. En general, las mejoras observadas fueron calificadas como "medio a alto"^[17]

Además de la investigación clínica, lo que sugiere un beneficio de seguridad y agregado a la adición de NAC en los tratamientos convencionales, se han realizado estudios preliminares en animales en el cual NAC puede interactuar con medicamentos antidepresivos convencionales (18). Un estudio examinó el impacto de la NAC cuando se añade a la terapia antidepresiva en ratones (18). El estudio encontró que "una dosis subeficaz de NAC reduce las dosis mínimas eficaces de imipramina y escitalopram, pero no los de la desipramina y el bupropión" (18). La misma dosis subeficaz de NAC aumentó la dosis mínima efectiva de fluoxetina, lo que puede indicar una necesidad de seguir investigando a nivel humano en esta área.

Además de la depresión, también ha habido investigación sobre los efectos estabilizadores del estado de ánimo de NAC en la manía o hipomanía bipolar (19). Un total de 15 pacientes participaron en un ensayo controlado aleatorio, recibiendo 2 g de NAC durante 24 semanas durante la manía o hipomanía, o placebo, además de su medicación habitual, que incluía litio, estabilizadores del ánimo, antipsicóticos atípicos, antidepresivos y benzodiacepinas. Los resultados mostraron que hubo una mejora significativa en los síntomas maníacos medidos en la escala de Manía de Young (YMRS) en el grupo de NAC durante este período de tiempo, mientras que, durante el mismo período, no hubo ningún cambio significativo en la manía y hubo un empeoramiento de los síntomas depresivos (interruptor depresivo) en el grupo placebo. Al final del período de tratamiento de 24 semanas, el 60% de los pacientes tratados con NAC estaban en remisión, en comparación con sólo el 15% de los pacientes tratados con placebo. Dado que este estudio tiene un tamaño limitado, se necesita más investigación para confirmar estos efectos.

Varios estudios indican que NAC puede ser de beneficio en la esquizofrenia, actuando tanto como un precursor del glutatión y como modulador de glutamato. En un estudio de prueba de principio, Carmeli et al encontraron que la suplementación con NAC fue capaz de modular la sincronicidad del electroencefalograma (EEG), una medida de la actividad eléctrica en el cerebro, en pacientes con esquizofrenia (20). Otro estudio examinó el efecto de 3g de NAC en el procesamiento auditivo en el cerebro (21). Este estudio encontró que mientras que NAC no inhibió los efectos de la ketamina en la función cerebral, sí redujo la amplitud potencial de disparidad auditiva (MMN) y aumentó las amplitudes P3, lo que indica posibles efectos potenciadores cognitivos.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se analizaron los datos de 84 pacientes con esquizofrenia en el mantenimiento de la medicación antipsicótica (22). El estudio encontró que la suplementación de 2 g con NAC al día llevó a mejoras en los síntomas negativos asociados con la esquizofrenia, la impresión clínica global de la gravedad de la enfermedad, y acatisia. Los síntomas negativos de la esquizofrenia incluyen afectividad (falta de expresividad facial o una voz monótona, falta de placer en la vida cotidiana, falta de capacidad para iniciar o mantener actividades planificadas, y falta de expresión o interacción). La acatisia se refiere a los sentimientos de inquietud interior, y a la necesidad constante de estar en movimiento; que puede ocurrir como resultado de medicamentos antipsicóticos. El estudio no encontró ninguna repercusión sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, que incluyen alucinaciones, delirios, trastornos del movimiento (agitación), o trastornos del pensamiento (pensamiento desorganizado). Los tamaños del efecto fueron consistentes con los efectos "moderados".^[22]

En otro ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, se examinó el efecto de la NAC sobre el potencial de disparidad, lo cual es un indicador de deficiencias en el procesamiento sensorial auditivo y se produce en pacientes con esquizofrenia (23). El tratamiento con NAC ha demostrado mejorar significativamente la generación de ruido artificial, en comparación con el placebo, lo que indica mejoras en el procesamiento cognitivo.

Finalmente, un estudio reciente de 2013 encontró que NAC era un complemento seguro y eficaz como la risperidona en el tratamiento de la esquizofrenia (24). Entre 42 pacientes con esquizofrenia crónica, la suplementación con 2 g de NAC pudo disminuir significativamente las puntuaciones de síntomas negativos en comparación con el placebo. No hubo diferencia en la tasa de eventos adversos en comparación con el placebo, lo que indica que la NAC es un complemento seguro para la terapia con risperidona .

La última área que vamos a discutir es la adicción. El uso de la NAC ha mostrado ser prometedor en el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias, incluyendo marihuana, cocaína, así como la conducta de juego. En un ensayo aleatorizado se encontró que el tratamiento con 1200 mg de NAC dos veces al día, o placebo, dio lugar a un mayor éxito en el abandono del hábito de la marihuana en los adolescentes cannabis-dependiente, cuando se utilizó además del asesoramiento semanal (ambos grupos) (25). En otro estudio se encontró que el uso de la NAC durante 3 días de hospitalización por dependencia de la cocaína dio como resultado la disminución del deseo de consumir y un menor interés como respuesta a la muestra de diapositivas de cocaína, en comparación con el placebo (26). Por último, en otro estudio de 27 jugadores patológicos se encontró una reducción de casi el 50% de las calificaciones en la Escala de Yale-Brown para el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), modificada para el juego patológico (PG-YBOCS) después del tratamiento con NAC. Casi el 83% de los participantes tratados con NAC tuvo una respuesta al tratamiento al final de 14 semanas, en comparación con sólo el 28% de los sujetos tratados con placebo.^[27]

En conclusión, estos datos muestran la promesa de la NAC para el tratamiento de una amplia gama de condiciones psiquiátricas. La NAC actúa mejorando el estado del glutatión, así como modulando la transmisión del glutamato. El NAC es seguro y mejora la eficacia de los medicamentos psiquiátricos utilizados en el tratamiento del trastorno bipolar y la esquizofrenia, y merece una investigación adicional en estudios clínicos grandes.