L’impatto biologico dello stress sui malati di cancro

Senza dubbio, ricevere una diagnosi di cancro cambia la vita, e può spaventare più di qualsiasi altra diagnosi. I pazienti possono temere per la loro vita, aver paura di parlarne con la famiglia, amici e colleghi, ed aver paura dei trattamenti. Ciò ha un enorme impatto psicologico, e i livelli di stress aumentano drasticamente.

Si sa molto dei modi in cui l’aumento dello stress psicologico può influire negativamente sui processi patologici, e il cancro non fa eccezione. I modi in cui lo stress influenza la progressione del cancro è un argomento ben studiato, e stanno emergendo alcune interessanti opzioni di trattamento.

Ciò che segue ad una diagnosi di cancro può essere travolgente. I pazienti cercano di capire la malattia, tentano di apprendere la nuova terminologia medica, e imparano ad orientarsi nel sistema sanitario, senza perdere di vista le altre responsabilità che noi tutti abbiamo in quest’epoca frenetica. Potrebbe sembrare che la gestione dello stress non sia una priorità, ma come esamineremo nel seguente articolo, dovrebbe essere un aspetto essenziale dell’assistenza oncologica standard.

Sono due le principali vie metaboliche che mediano la risposta umana allo stress. La prima riguarda il sistema nervoso simpatico (SNS), che utilizza le catecolamine adrenalina (o epinefrina EP) e noradrenalina (o norepinefrina NE) come suoi messaggeri. La seconda è l’asse ipotalamo-ipofisi (HPA dall’inglese Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis) che coinvolge principalmente l’ormone cortisolo, liberato della corteccia surrenale. Quasi tutte le cellule del corpo umano hanno i recettori per questi ormoni, incluse le cellule tumorali. Lo stress psicologico le attiva sia l’ SNS sia l’asse HPA, portando ad un incremento sistemico di cortisolo e catecolamine. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule esposte a EP ed NE hanno quantità significativamente maggiori di danni al DNA rispetto ai soggetti di controllo ^[1]. L’ipotesi è che lo stress non solo incrementi la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) portando a danni al DNA, ma che in realtà danneggi anche i meccanismi di riparazione del DNA ^[2].

La letteratura scientifica non supporta del tutto l’ipotesi dello stress come fattore eziologico nel cancro, mentre in effetti ci sono ricerche che affermano che lo stress costituisca un fattore di progressione del cancro e mortalità.. Una recente meta analisi ha riportato una correlazione fortemente positiva tra un forte stress e una minore sopravvivenza così come un aumento della mortalità, ma non una maggiore incidenza (3). Esperimenti in vitro hanno mostrato che le linee cellulari del cancro allo stomaco esposte alle NE avevano livelli elevati di interleuchina-6 (IL-6), associata alla progressione del tumore (4). Le cellule del cancro al colon esposte all’ EP avevano aumentato l’espressione dei geni associati ai tassi di crescita accelerata, ed avevano inoltre più resistenza all’apoptosi indotta da cisplatino (5). Pazienti affetti da cancro del polmone con alti livelli di stress hanno una mortalità più alta e sono più soggetti ad esiti clinici sfavorevoli. ^[6].

Il tessuto tumorale e il suo stroma sono innervati da fibre nervose simpatiche, che a seguito della loro stimolazione, per esempio a causa di stress psicologico, rilasciano catecolamine. In modelli sperimentali della malattia, alti livelli di NE e EP sono stati associati ad un aumento dell’angiogenesi, invasione e metastasi, e protezione rispetto all’anoikis (morte cellulare programmata quando una cellula si distacca dalla sua matrice extracellulare (ECM)) (7). Nei modelli murini, è stato verificato che alti livelli di NE attivano vie di segnalazione che portano all’inibizione dell’apoptosi (8).In aggiunta agli effetti del SNS, esiste una vasta gamma di ricerche che dimostrano che i glucocorticoidi, soprattutto il cortisolo, influiscono sulla proliferazione, differenziazione e funzioni effettrici delle cellule immunitarie e modulano l’espressione di molte citochine, chemochine e molecole di adesione ^[9].

La segnalazione adrenergica, soprattutto tramite recettori beta-adrenergici, è stata identificata come mediatrice di molti di questi effetti modulando molti fattori di crescita, come il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF dall’inglese vascular endothelial growth factor), IL-6, IL-7 e le metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9), quest’ultima coinvolta nelle metastasi. I recettori beta-adrenergici mediano gli effetti biologici della NE e dell’ EP, e numerosi studi hanno dimostrato che la stimolazione di questi recettori da parte di un beta antagonista sintetico stimola la proliferazione e la migrazione delle cellule tumorali (10). È interessante notare che, BPCO, bronchite cronica, enfisema e asma sono fattori di rischio documentati per certi tipi di cancro ai polmoni, ma ancora poca attenzione sembra essere dedicata al fatto che la principale terapia per queste condizioni sia costituita da agenti in grado di stimolare i recettori beta-adrenergici (11). Inoltre, una serie i studi retrospettivi hanno riscontrato che l’uso cronico di farmaci beta bloccanti è associato ad una più bassa recidiva e mortalità di cancro al seno, melanoma maligno, ed in generale a una riduzione del cancro. Un potenziale meccanismo alla base di ciò è la soppressione delle funzionalità del SNS che può risultare in un aumento dei livelli di cellule natural killer periferiche e macrofagi, ed anche elevati livelli di citochine antinfiammatorie ^[11-14].

Una discussione dello stress nei pazienti col cancro non può escludere una discussione sulla depressione negli stessi pazienti, ed entrambi condividono gli stessi stati psicologici. Sia lo stresss che la depressione sono associati ad elevati livelli di IL-6, MMP-9, EP e NP, e alla down-regulation del sistema immunitario (15). La depressione è il sintomo psicologico che si riscontra più frequentemente tra gli individui affetti da cancro, e la depressione acuta è correlata a prolungati periodi di ricovero in ospedale, ad una peggiore qualità della vita e ad un’aspettativa di vita minore. Uno studio su pazienti con cancro alle ovaie socialmente isolate ha evidenziato più alti livelli intratumorali di NE rispetto alle pazienti che riferivano alti livelli di supporto sociale (16). Uno studio ha riportato che la combinazione di stress acuto e basso supporto sociale è collegato ad un’incidenza del cancro 9 volte maggiore (17). La depressione può non essere adeguatamente diagnosticata e trattata negli individui affetti da cancro poiché molti sintomi del cancro possono imitare quelli della depressione, come l’affaticamento, l’insonnia, e la diminuzione dell’appetito (15). Ecco perché lo screening per questa condizione dovrebbe essere parte della cura di routine per il cancro.

L’uso di estratto di camomilla come rimedio erboristico risale a tempi antichi, principalmente per il suo effetto calmante. È un’erba molto efficace, ed ha anche un alto profilo di sicurezza. In uno studio recente sugli effetti dell’utilizzo degli estratti di camomilla in individui ansiosi, spesso con disturbi depressivi in comorbidità, i risultati hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dei sintomi (18). Anche se questo studio ha di fatto osservato un disturbo d’ansia generalizzato (DAG) diagnosticato secondo il DSM-IV, e non solo lo stress di per sé, molti dei criteri diagnostici richiesti per la diagnosi di DAG sono molto probabilmente sintomi riscontrati da individui cronicamente stressati. Un’altra ragione per la quale bisognerebbe considerare l’utilizzo della camomilla per la riduzione dello stress è il suo effetto nel modulare la NE e nel ridurre lo stress indotto dall’aumento dell’attività dell’ HPA (19). Inoltre agisce da antinfiammatorio e antiossidante ^[20].

L’agopuntura è uno strumento di medicina complementare largamente impiegato, e quelli che dichiarano aumentati livelli d’ansia, depressione e stress sono più propensi ad utilizzare questa terapia a causa dell’insoddisfazione delle cure classiche (21). In uno studio, 102 pazienti che mostravano stress psicologico in un contesto di assistenza primaria sono stati trattati con agopuntura per 8 settimane, e i risultati sono stati paragonati alle cure convenzionali. I pazienti curati con l’agopuntura hanno riportato meno sofferenza rispetto a quelli del gruppo di controllo, e questi risultati sono stati mantenuti nel follow-up a sei medi (22). Risultati simili sono stati riscontrati tra i pazienti col cancro, nei quali l’agopuntura ha aiutato ad allievare la sofferenza e a migliorare la qualità della vita ^[23].

Oltre alle sue qualità di riduzione dello stress, esiste un affascinante corpo di ricerche che riguardano gli effetti che ha l’agopuntura sul sistema immunitario. Un recente studio pilota ha riportato che dopo l’applicazione di aghi in 5 punti di agopuntura, c’è stato un aumento statisticamente significativo di sottotipi dei globuli bianchi, e una riduzione dell’affaticamento legato al cancro (24). Molti altri studi hanno replicato questo lavoro, mostrando un aumento dei globuli bianchi e delle cellule natural killer dopo trattamenti settimanali di agopuntura ^[25].

La Withania Somnifera (WS), o più comunemente conosciuta come Ashwaghanda (o Ginseng Indiano), è un’erba ayurvedica che sta ricevendo molta attenzione in particolare per il suo ruolo nei disordini d’ansia, cancro e malattie neurodegenerative. Viene classificata come antiossidante e antinfiammatorio. Una recente rassegna sistematica ha riportato 5 trial su esseri umani che hanno osservato sintomi d’ansia e stress prima e dopo il trattamento con estratti di WS. I punteggi su diverse scale, come la Beck Anxiety Inventory e la Scala per lo Stress Percepito, sono migliorati, e i miglioramenti arrivano fino al 44% in un trial ^[26].

La WS contiene anche sostanze che possiedono proprietà anti cancro, e anche se un dibattito sulle sue proprietà è un argomento troppo vasto per gli obiettivi del presente articolo, vale la pena ricordare che contribuisce all’apoptosi, interferisce con il ciclo cellulare e regola i geni coinvolti nella sopravvivenza e nella morte delle cellule tumorali.

Sono stati pubblicati centinaia, se non migliaia, di articoli di ricerca riguardo ai benefici dell’attività fisica sulla riduzione dello stress, e sul miglioramento dell’umore con particolare attenzione all’ansia e alla depressione. Oltre ai suoi effetti sulla riduzione dello stress, ci sono anche benefici che riguardano la difesa dal cancro. Un recente studio sulla regressione ha intervistato 2863 individui che hanno vinto il cancro e ha rilevato che coloro che hanno partecipato ad un allenamento di resistenza avevano un rischio più basso del 33% per tutte le cause di mortalità (27). Ci sono anche centinaia di studi che supportano il fatto che l’esercizio fisico migliora la qualità della vita nei pazienti col cancro, e riduce i dei sintomi collegati al tumore. I potenziali meccanismi biologici collegati a questo sono la riduzione della massa corporea, ridotta circolazione di ormoni, e miglioramenti dell’immunità antitumorale.

La risposta allo stress e il cancro sono argomenti estremamente complessi. Non si può affermare con certezza che inibire la risposta allo stress e ridurre gli ormoni legati allo stress prevenga il cancro, o costituisca di per sè un trattamento. Tuttavia, si ritiene sempre più che il cancro debba essere considerato una malattia cronica. La riduzione dello stress è una prescrizione di routine per altre malattie croniche, come le malattie cardiovascolari, e data l’evidenza discussa, non dovrebbe esistere motivo per cui non debba essere parte della routine di un piano di trattamento integrato per il cancro.