Environmental Contaminants - Impact on Female Fertility

环境污染物 - 对女性生育能力的影响

Heidi Fritz
MA, ND
https://www.boltonnaturopathic.ca
30 March 2014
简体中文

环境污染物

对女性生育能力的影响
By: Heidi Fritz, MA, ND

Bolton Naturopathic Clinic
64 King St W, Bolton, Ontario L7E 1C7
www.boltonnaturopathic.ca


Environmental Contaminants Impact on Female Fertility




简介

夫妇不育或正寻求辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的数字有上升趋势（1）。有发表于2012年的研究证实，在加拿大的夫妇中（女人年龄由18至40岁），不育率由11至15%等，比以往的统计数字较高（2）。相比1984年的数据，当时的不育率只有5%（2）。这方面是由许多因素造成的，包括延迟生育，以及女人尝试怀孕的平均年龄上升；相比1984年的数据，当时只有3%的妇女首次生育的年龄达35岁或以上，在2008年，35岁或以上首次生育的妇女已上升至11%（2）。其他已证实妨碍女性生育的因素正在增加，包括吸烟、喝酒和肥胖（2）。年龄界乎20至39岁的肥胖女性，由1981年的4%增加至2009年的21%（2）。此外，接触环境污染物也可能是导致不育的因素。

环境污染物可能具有内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals，EDCs）的功能，能扰乱激素的正常生产和信号。EDCs可以模仿或阻碍内源性激素，包括雌激素和雄激素，阻碍激素受体的正常结合，削弱目标基因的表达（3, 4）。研究已证实接触二恶英可以使子宫内膜异位症女患者的孕酮受体减少结合（5），也能使动物的子宫内膜组织对孕酮受体减少结合（6）。针对年轻女性的研究发现，接触过量双酚A （bisphenol A，BPA），可能会导致一些涉及免疫功能和炎症的基因甲基化，导致这些基因过度表达（7）。因此，除了直接影响激素系统以外，EDCs也可以对免疫系统造成不良影响，因而影响错综复杂的繁殖系统（8）。甲基化、卵巢早衰和习惯性流产等问题，都已被证明与自身免疫力有关（8, 9）。

在2005年，全美所有研究健康与环境的专员都聚首一堂，进行一场讨论环境污染物如果影响人类的生育能力的会议（10）。瓦隆布罗萨共识声明总结了该会议重点（2005年10月）（11）。重要的结论包括指出以下事实：「基因与环境进行的相互作用，是引致许生育问题的病因，包括精子质量受损、多囊性卵巢综合症（polycystic ovary syndrome，PCOS）、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、青春期过早、卵巢早衰、更年期和生殖器癌症」（11）。会议也提出接触环境污染物的时间长短是关键的，影响最大的阶段可能在怀孕前、在子宫内或在婴儿时期（11）。令人震惊的是，近期有针对美国正喂哺母乳的女性中，有多达62%的母乳样本含有BPA（12）。

在这篇文章里，我们会顾及有关接触EDC与不育的现有证据。我们会特别提及双酚A （bisphenol A，BPA）的害处，因为它是最受广泛研究的EDC之一，然后我们也会谈及二恶英和多氯联苯（polychlorinated biphenyls，PCBs）。见图表一。

图表一）内分泌干扰物 （节录自参考11及13）
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干扰物 来源
双酚A（BPA）

是聚碳酸酯和环氧树脂的基础成分。双酚A被使用于食物盒、水樽、奶樽、光盘盒、眼镜镜片、罐头食品内层，还有牙科密封剂。双酚A能与细胞内和细胞外的雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合，具有活化ER-B的功能，也是ER-A的活化剂或拮抗剂。此外，它也能抑制甲状腺激素T3的基因转录。

二恶英 它是持久的化学物，与这类别相关的物学品共有数百种，来源包括：工业的燃烧或焚化过程、燃烧家居垃圾或燃料（如木材、煤和燃油）、使用氯漂白书籍或纸张和吸烟产生的气体。
多氯联苯(PCBs) 它是持久、生物累积性的化合物，美国在七十年代后期已禁止使用，但是它造成的广泛污染至今仍然存在。PCBs被使用于数百种商业和工业用途中，包括润滑剂、塑化剂、电子设备的绝缘器、防漏剂和油漆。


17β-Estradiol molecule
Endometriosis 子宫内膜异位症

有多个已发表的研究显示，二恶英、邻苯二甲酸酯及BPA等污染物的水平，与患上子宫内膜异位症的风险有关。子宫内膜异位症被认为是造成雌激素偏高疾病的主要成因，包括二恶英、PBCs及BPA在内的EDCs很可能模仿雌二醇，使子宫内膜细胞对雌二醇的敏感度增加（14）。在子宫内膜细胞的培养研究中，在接触BPA后，细胞增殖或生长会减慢，而细胞死亡会增加（细胞凋零）（15）。BPA也可能使子宫内膜异位症的发炎机制加剧，包括降低人体对孕酮的敏感度，以及损害免疫细胞被激活（16）。

有研究评估17位不育的女士，经过腹腔镜测查是否患上子宫内膜异位症后，将她们分为两组（17）。17位当中有10位女士患有子宫内膜异位症。研究员抽取了她们的血液和腹膜（腹腔）液样本，对29种不同的二恶英进行测试。结果显示，腹膜液含较高二恶英水平的女士中，尤其是多氯二苯并戴奥辛（polychlorinated dibenzo-p-dioxins，PCDDs）及多氯二苯并呋喃（polychlorinated dibenzofurans，PCDF），患上子宫内膜异位症的风险增加2.5倍（17）。

另一个研究发现患有子宫内膜异位症的意大利女士，体内的PCB水平明显比健康的对照组较高（18）。同一批研究员较近期的研究中，证实子宫内膜异位症女病人的血液中，非二恶英类的PCBs与二恶英类的PCBs水平比正常水平高出3至6倍（19）。

有近期的研究为495位女士进行腹腔镜检查，当中131位为对照组。结果证实患有子宫内膜异位症的女士中，体内的邻苯二甲酸酯水平偏高。除此之外，在没有进行腹腔镜检查的子宫内膜异位症女病人中，其BPA水平被证明较对照组水平（1.65 ng/mL）高出三倍达4.19 ng/mL。另外有研究向70位女士进行血液检验，证实测量不到健康女士的血液有BPA，然而在子宫内膜异位症女患者的血液中，多达63%含有双酚或双酚B（14）。

多囊性卵巢综合症（PCOS）

多囊性卵巢综合症（polycystic ovary syndrome，PCOS）这疾病影响的生殖年龄女士多达10%。它的主要病征是被称为胰岛素抗阻（糖尿病前期）的胰岛素控制血糖失调，另一方面，睪丸酮或雄烯二酮等雄激素水平会偏高。两种因素都会导致排卵问题，因此这些女性可能会有较长和不规则的经期、排卵质量欠佳，并导致不育的问题。研究已证实体内BPA的水平偏高，可能是引致PCOS的成因。

在一个研究中，有40位包括体型瘦削至肥胖的PCOS女患者和20位身体健康的对照组，测试她们血液中的BPA含量，与增加胰岛素抗阻、游雄激素指标、炎症及胰脏大小（慢性炎症的标志物）的关联（20）。研究显示，BPA不但加剧激素失衡（雄激素增加），它更会使糖尿病前期（胰岛素抗阻）和炎症恶化，这些因素对生育能力以致长期的健康状况都有不利的影响。

第二个研究共有71位PCOS女患者，还有100位健康的女士属于对照组，结果发现PCOS女患者相比对照组的BPA水平明显较高，分别是1.05及0.72 ng/mL（21）。此外，也证实BPA与睪丸酮及雄烯二酮有明显关联；这两种雄激素在PCOS病人体内同样偏高，并与胰岛素抗阻有关。偏高的雄激素与胰岛素抗阻，是两个干扰PCOS女患者排卵的关键因素。这些研究显示，BPA对这两个主因都有关联。令人惊讶的是，有证据表明BPA对雄激素与胰岛素有相互影响的关系（21）。雄激素过高可以抑制尿核苷二磷酸葡萄糖苷酰转移酶，从而减少肝脏消除BPA；另一方面，BPA可以从血液里的性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin, SHBG）中释放雄激素，从而增加体内活跃的游雄激素（21）。BPA还似乎可以直接使卵巢的卵泡膜细胞产生更多雄激素，进一步使病情恶化（21）。

有研究共有48位意大利女士参与，发现相比可以生育的女士，不育的女士血液中的BPA水平明显较高，同时雌激素受体α（estrogen receptor alpha，ERα）及雌激素受体α（estrogen receptor beta，Erβ）的表达也偏高（22）。举例说，只有3位能生育的女士（23%）血液中检验出含BPA，而由于任何原因（子宫内膜异位症或其他疾病）引致不育的女病人中有35位（73%, p<0.01）检验出含BPA（22）。

In Vitro Fertilization 体外人工受孕

当女士的卵巢功能受EDCs（尤其是BPA）水平的影响，她可能会进行体外人工受孕（in vitro fertilization，IVF）。在研究共有44位即将进行IVF的女士接受BPA水平的评估（23）。所有测试者血液中的BPA水平平均是2.53 ng/mL，而参与测试的大多数女士（86%）者都超出这水平。至于那些BPA水平偏高的女士，受促性腺激素刺激，雌二醇的峰值水平较低，显示对卵巢对激素的刺激反应较弱。这研究并无显示窦卵泡数目，即卵巢储备的标志物与BPA有关。然而在较近期的研究中，结果证明BPA水平能明显减少窦卵泡数目，「对卵泡数目减少以及生殖能力下降的趋势表示关注」（24）。

另一个评估尿液BPA的研究也得出类近的结果（25）。研究对象是84位分别接受112次IVF疗程的女士。尿液BPA的浓度由未能检测的水平至高于65 μg/L，而平均浓度是2.61 μg/L。研究显示，当每一记录单位的BPA上升时，雌二醇平均下降213 pg/ml。除此之外，当每一记录单位的BPA上升时，每次经期的卵母细胞数目明显下降12%（25）。峰值雌二醇与成熟的卵泡数量，以及抽取的卵母细胞数量有关（23）。BPA似乎能阻碍颗粒细胞制造雌激素，而这颗粒细胞是卵巢内的支援细胞（23, 26）。来自动物实验的数据指出，BPA能抑制由促卵泡激素刺激的颗粒细胞的活动能力，这能力是当卵巢的卵泡膜细胞将雄激素转化为雌激素所需要的（23）。BPA也被证实能引致颗粒细胞的细胞凋零或细胞程序性死亡（27）。

EDCs水平已被认为可以引起IVF。在一个研究中，有137位女士将于美国东部某中心进行合共180次的IVF疗程，根据尿液中的BPA水平显示，病人在疗程后情况更差（28）。尿液中的BPA水平平均为1.53 μg/L，而这测试被认为能监测过去数周至数月接触BPA的水平。相比起最低的尿液BPA水平（≤ 1.69 μg/L），尿液BPA水平较高的女士（>3.80 μg/L）接受激素植入的失败率要高出两倍（28）。植入的激素包括雌二醇和孕酮，而BPA对雌激素造成的影响被认为可能藉两种机制影响植入的成效：一）加速胚胎的生长速度，从而与子宫适合接受胚胎的时间不吻合；二）直接降低子宫对移植胚胎的接受性（28）。

最后，有研究对EDCs并它对DNA甲基化的影响进行评估。DNA甲基化是负责提升或减弱基因表达的机制。一般来说，甲基化增加会减少基因表达，相反地，甲基化减少会增加基因表达。这研究针对进行IVF的女士，经血液检测所得，接触较高BPA的女士，相关基因的甲基化会较少（29）。基因TSP50负责将「睪丸特有蛋白酶50」编码，是一种表达在睪丸中而功能未明的物质，尽管如此，这研究显示了另一个BPA如何影响人类生殖能力的机制，虽然当中详情未能完全明白。这研究也指出水银水平偏高，会增加GSTM1/5启动子的甲基化，而这启动子与谷胱甘肽有密切关系，是重要的细胞内抗氧化酶，负责为身体排出化学物和致癌物（29）。

Conclusion 总结

总括而言，以上各种数据显示出环境污染物会引致女性生殖障碍，包括BPA、二恶英及PCBs。这样的关连正正解释了我们的社会上近年与不育有关的问题正在增加。普遍来说，女性、婴幼儿以至所有人口都应该采取措施预防这些常见的污染物。将来的研究会集中寻找检测体内污染物的方法，并如何安全有效地将污染物排出体外，不论是藉由增强谷胱甘肽或体内其他的排毒途径。此外也可以补充身体缺乏的营养素，或借着运动及红外线桑拿疗程等流汗的过程排出毒素。

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