La fertilità - L'impatto della resistenza all'insulina

Parte I: Sulla resistenza all'insulina

La resistenza all'insulina è una comune condizione che interessa il 10% dei giovani adulti e quasi il 44% degli adulti di mezza età. ⁽¹⁾ E' ormai noto che i fattori genetici svolgono un ruolo nella resistenza all'insulina. La dieta, composizione del corpo, e livelli di esercizio fisico sono anche le cause principali, che spiegano la maggiore incidenza di questo disturbo con gli stili di vita moderni. E' interessante notare che, la resistenza all'insulina può anche contribuire all'infertilità, un altro significativo problema di salute moderno che causa grande disagio, in quanto interessa 1 ogni 6 coppie.

La resistenza all'insulina è definita come uno stato in cui le cellule del corpo non rispondono normalmente all'insulina. Non controllata nel corso del tempo, la resistenza all'insulina può portare a ciò che è noto come sindrome metabolica, una costellazione di problemi, tra cui alta pressione sanguigna, alto livello di trigliceridi, bassi livelli di HDL colesterolo buono), e obesità addominale. Prima di raggiungere il punto estremo, può certamente causare un sacco di disagi per la salute.

L'insulina è prodotta dalle cellule beta del pancreas. Fa si che le cellule del grasso, del fegato e muscolari assorbono e conservano glucosio dal sangue. Nelle cellule grasse, il glucosio è immagazzinato come trigliceridi e nelle cellule muscolari ed epatiche, esso viene conservato come glicogeno. Nelle cellule grasse, la resistenza all'insulina provoca la rottura dei legami dei trigliceridi.

Quando le cellule non utilizzano l'insulina, in maniera adeguata, i livelli di zucchero nel sangue aumentano. Il pancreas, di conseguenza, cercherà di ristabilire il normale livello zucchero nel sangue producendo ulteriore insulina. Questi livelli elevati di insulina possono causare una varietà di effetti sulla fertilità della donna, tra cui l'aumento degli androgeni (ormoni maschili), squilibri ormonali, circolatorio e effetti infiammatori. Si pensa che alti livelli d'insulina possa essere una causa di fondo della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS), e contribuisca ai problemi di fertilità ricorrenti come l'aborto, difetto infiammatorio dell'attecchimento e obesità.

Diagnosi della resistenza all'insulina
la resistenza all'insulina può essere misurata con metodi diversi. Il gold standard è conosciuto come il clamp euglicemico iperinsulinemico, che misura la quantità di glucosio necessario per compensare il maggiore livello di insulina. Questo test viene eseguito molto raramente in clinica.

Un altro metodo per misurare la resistenza all'insulina è l'indice HOMA-IR.⁽²⁾ L'Indice HOMA-IR è un calcolo particolare che confronta il glucosio a digiuno ed i livelli di insulina a digiuno. La prova orale della tolleranza al glucosio orale e i livelli di HBA1C possono essere utilizzati anche come valutazioni di resistenza all'insulina.

Le Cause di fertilità relative alla resistenza di insulina
Si è pensato che c'è un sottostante, eventuale difetto genetico all'interno del le cellule della teca (ormoni maschili che producono cellule) dell'ovaio, nel caso del PCOS (Sindrome dell'Ovaio Policistico). Questo fa si che le cellule della teca producono una quantità eccessiva di androgeni quando sono esposti all'insulina. I pazienti affetti da PCOS hanno spesso una storia familiare di diabete di tipo 2. Possono essere presenti anche altre donne in famiglia con PCOS, e si evidenziano da cicli mestruali irregolari o difficoltà ad ottenere una gravidanza.

Elevato indice di massa corporea (BMI) o un aumento della quantità di grasso corporeo addominale è anche associata a resistenza all'insulina. Il grasso addominale è legato a i depositi di grasso che sono attorno agli organi e all'interno della cavità addominale.

Gli acidi grassi liberi sono rilasciati più facilmente da depositi di grasso addominale che da altre zone del corpo in cui il grasso è immagazzinato. Questi acidi grassi colpiscono il fegato, causando il rilascio di glucosio, producono LDL (colesterolo cattivo) e riducono la clearance dell'insulina.⁽³⁾ L'insieme di questi fattori contribuiscono alla resistenza all'insulina, che può avere un impatto sulla salute della fertilità.

Una dieta povera può anche promuovere la resistenza all'insulina nel corpo. Una dieta ad alto contenuto di grassi, carboidrati semplici e bassa fibra ha dimostrato ripetutamente in maniera documentale di indurre l'insulino-resistenza e la sindrome metabolica.^{(4, 5)}Viene anche suggerito, che una dieta ad alto contenuto di fruttosio (contenente soda, caramelle, sciroppo di mais e altri prodotti) causa al fegato a produrre trigliceridi, inducendo la sindrome metabolica e resistenza all'insulina.^{(6, 7)}

La resistenza all'insulina è una condizione in crescita e con una varietà di cause che vanno dalla genetica allo stile di vita. Livelli elevati di insulina, possono causare forti cambiamenti nella nostra salute le quali a loro volta possono creare gravi condizioni e malattie cardiovascolari, infertilità, diabete e obesità. Parte 2 di questo articolo si concentrerà sui modi in cui la resistenza all'insulina influisce sulla fertilità.

Sindrome dell'Ovaio Policistico
La condizione più ben nota condizione insulino-resistente che interessa la fertilità è quella della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). PCOS è una condizione che ha molte varianti. Include caratteristiche quali ovulazioni o cicli mestruali irregolari, sintomi maschili androgeni quali irsutismo (eccessiva crescita dei peli), acne o modello maschile perdita di capelli e obesità addominale. Alcune donne con PCOS hanno follicoli di ovuli multipli (cisti) che non si sono mai completamente sviluppati, nelle ovaie. Ci potrebbero essere anche marcatori della resistenza all'insulina nel sangue, alterazioni ormonali come maggiore rapporto LH e FSH, valori alti di estrogeni, e/o androgeni, come il testosterone libero. Esistono diverse varianti di PCOS che contengono differenti combinazioni dei suddetti segni e sintomi.

Alti livelli di insulina, nel caso di PCOS, causa ai follicoli nell'ovaio di produrre ormoni maschili. Questi ormoni maschili ^(androgeni) rallentano lo sviluppo dei follicoli e possono anche interrompere, del tutto l'ovulazione.

Elevate quantità di insulina causano alle cellule grasse di convertire il testosterone in estrogeni, un processo noto come l'aromatizzazione. Alti livelli di estrogeni aumentano le secrezione dell'ormone luteinizzante (LH) nella la ghiandola ipofisaria, che comporta un aumentato rilascio di testosterone dalle ovaie. Veramente un "circolo vizioso". Alti valori di estrogeni sopprimono l'ormone follicolo-stimolante (FSH), causando agli ovuli di svilupparsi male.

L'insulino-resistenza provoca anche maggiori problemi con gli ormoni. Causa la riduzione degli ormoni sessuali leganti globulina (SHBG),⁽¹⁾ che normalmente lega gli ormoni e previene l'attivazione dei recettori tissutali. Quando l'SHBG è basso, ci sono più androgeni che fluttuano liberamente nel flusso sanguigno, disponibile per agire sui tessuti e quindi produrre effetti androgeni.

Per i pazienti affetti da PCOS, l'insulino-resistenza è sempre una parte della condizione, indipendentemente dal fatto che la donna è magra o in sovrappeso.⁽²⁾ I pazienti affetti di PCOS sono particolarmente sensibili al peso in eccesso, rispetto alle donne che non hanno la PCOS. Maggiore tessuto adiposo aggrava ancor più la resistenza all'insulina, ne consegue che questi pazienti hanno la necessità di puntare ad un BMI ottimale per promuovere la salute riproduttiva.

Inoltre, la resistenza all'insulina nella PCOS è associata ad infiammazione. Alcuni stati infiammatori elevati sono stati riscontrati in donne con PCOS. Questi stessi marcatori (proteina C-reattiva e omocisteina) sono anche potenzialmente fattori che causano aborti e problemi d'impianto.⁽³⁾ Rispetto alla popolazione generale, le donne con PCOS sono a maggior rischio di aborto spontaneo.

Obesità
L'insulino resistenza aumenta notevolmente con un indice di massa corporea pari o maggiore a BMI 27.⁽⁴⁾ Gli effetti dell'obesità sulla capacità riproduttiva sono ben documentati, gran parte dei quale vengono attribuiti all'insulino-resistenza. I pazienti che sono obesi hanno maggiori tassi di aborti e tassi inferiori di successo nelle tecniche di riproduzione assistita come nel caso della FIVET.⁽⁵⁾ Le donne obese affetti da PCOS hanno problemi maggiori di fertilità rispetto alle donne magre con la stessa patologia. Questo è dovuto al fatto che un BM elevato peggiora notevolmente stato di resistenza all'insulina, sottostante, situazione che è già presente nella PCOS.

Un alto indice di massa corporea è anche associata ad un aumento nella concentrazione della leptina nel sangue e follicolare.⁽⁶⁾ La leptina è un ormone che inibisce l'appetito e regola il dispendio di calorie. La leptina in genere è più elevata nelle persone in sovrappeso, e più bassa in chi è magro. Essa inibisce l'appetito, agendo sull'ipotalamo del cervello. Nei casi di obesità tuttavia, si ritiene che le cellule diventano resistenti alla leptina. Elevati livelli di leptina senza una corrispondente riduzione dell'appetito contribuiscono ad aumenti ponderali ancor maggiori. La leptina agisce anche sulle cellule della granulosa nelle ovaie, inibendo la produzione di ormoni da parte dell'ovaio, e influenzando la funzione e la qualità dei follicoli.⁽⁷⁾

Un alto BMI è associato anche a livelli inferiori di adiponectina sierica.⁽⁸⁾ L'adiponectina è una proteina specifica di grasso, anti-infiammatoria e impedisce la formazione delle placche arteriose. I livelli di adiponectina sono inferiori in pazienti con l'obesità, il diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari.

Bassi livelli di adiponectina⁽⁸⁾ nelle donne obese causa la diminuzione degli ormoni sessuali leganti globulina (SHBG), e quindi fa aumentare gli ormoni maschili in un modo simile alla PCOS. Alti livelli di androgeni liberi disturba il normale ciclo ovarico e compromette la qualità degli ovuli./p>

L'obesità, inoltre, produce un infiammazione cronica lieve. L'infiammazione è stata associata a diverse condizioni della fertilità come difficoltà nell'attecchimento e aborti spontanei ricorrenti. Uno studio sull'obesità effettuato sui topi, a rilevato dei marcatori infiammatori elevati come interleuchina-6, TNF-alfa e CRP, che sono associati con l'infertilità.⁽⁹⁾

Aborto spontaneo:
La resistenza all'insulina è implicata anche nell'aborto spontaneo ricorrente. Uno studio condotto su 74 donne con interruzioni di gravidanza ricorrenti (rpl) ha trovato che il 27% presentava insulino-resistenza, mentre nel gruppo di controllo solo il 9,5 % risultava affetti dall'insulino resistenza.⁽¹⁰⁾ Un altro grande studio ha suggerito che l'insulino-resistenza è un fattore di rischio indipendente dagli aborti ricorrenti, anche se controllato per PCOS.⁽¹¹⁾

È stato notato che ogni 1kg di aumento di peso corporeo è associato con un aumento dei giorni necessari ad ottenere una gravidanza pari a 2,84 giorni. Ne consegue che, perdere peso supplementare può ridurre significativamente il tempo necessario al concepimento.

Dieta
Una dieta a ridotto contenuto di carboidrati può migliorare l'insulino-resistenza. In uno studio, la risposta insulinica ad un carico di glucosio per via orale è stata significativamente ridotta nei pazienti in seguito a una dieta a basso contenuto di carboidrati.⁽¹⁾ Se si confrontano, una dieta povera in carboidrati rispetto ad una dieta a basso contenuto di grassi, la prima migliora significativamente la sensibilità all'insulina e la perdita di peso in donne in sovrappeso o obese.

Uno studio, condotto alla Duke University, su di una dieta ketogenica a bassissimo contenuto di carboidrati dieta ha provocato miglioramenti in donne americane affette da PCOS.⁽²⁾ Nell'arco di 24 settimane, i pazienti ha mostrato un miglioramento significativo nel testosterone libero, nei rapporti LH, FSH, perdita di peso e livelli di insulina a digiuno.

E' interessante notare che, la dieta paleolitica, si sta mostrando come una grande promessa per il trattamento dell'insulino-resistenza. La dieta "Paleo" include verdure, carni magre, pesce, frutta, noci e semi, ed esclude i grani, il latte, il sale, lo zucchero ed i legumi. In uno studio del 2009 su un gruppo di pazienti affetti da diabete di tipo 2 ha constatato che la dieta Paleolitica ha migliorato il controllo glicemico e la riduzione di, HBA1C, trigliceridi, insulina e glucosio rispetto ad una tradizionale dieta per il diabete.⁽³⁾

Esercizio Fisico

Si pensa che l'esercizio fisico migliora la fertilità nelle donne affette da PCOS, principalmente mediante la riduzione della circonferenza della vita e calo ponderale ^{(anche se modesto)}, entrambe queste cose possono migliorare notevolmente la sensibilità all'insulina. Uno studio su 40 donne obese PCOS anovulatorio, ha visto che l'esercizio strutturato ha migliorato la regolarità mestruale, la sensibilità all'insulina, la fertilità e i livelli degli androgeni.⁽⁴⁾ L'esercizio fisico strutturato, consiste di un programma, di tre sessioni a settimana di cyclette per 30-minute. Questo programma ha portato ad una riduzione significativa della circonferenza della vita (WC) anche solo per piccole riduzioni di peso corporeo totale. La riduzione della circonferenza addominale è il risultato della perdita di grasso intra-addominale (in contrasto con il grasso sottocutaneo, che è spesso presente in altri settori, come i fianchi e le cosce). Il grasso addominale è un forte segno di resistenza all'insulina e eccesso di androgeni.

Le donne con PCOS sono anche noti per avere una scarsa micro funzione vascolare uterina, che può provocare problemi d'impianto. L'allenamento fisico può migliorare la micro funzione vascolare in donne affette da PCOS migliorando la vasodilatazione dell'ossido nitrico.⁽⁵⁾

Mio-inositolo

Mio-inositolo è un integratore insulino-sensibilizzantie utile nella sindrome dell'ovaio policistico e problemi di fertilità dovuti all'insulino-resistenza. Con una dose di 4 grammi al giorno, il mio-inositolo, in pazienti affetti da PCOS, migliora l'attività ovarica, la sensibilità all'insulina e la fertilità.⁽¹⁾ Inoltre riduce il testosterone⁽²⁾ ed è un indicatore di buona qualità degli ovuli.⁽³⁾

N-acetil-cisteina (NAC)

Uno studio condotto su 37 donne affette da PCOS ha riscontrato che 1,8 grammi al giorno di NAC migliora la resistenza all'insulina, riducendo i livelli di insulina e migliorando la sensibilità all'insulina.⁽⁴⁾

Un altro studio condotto su 100 donne, affette da PCOS, ha riscontrato che 600 mg di NAC tre volte al giorno, ha effetti analoghi alla metformina, per ciò che concerne la riduzione all'insulina, agli ormoni maschili e migliora la ciclicità mestruale.⁽⁵⁾ Uno studio condotto su 180 pazienti, affette da PCOS, ha riscontrato che con 1,2 grammi di NAC giornalieri in aggiunta al Clomid ha migliorato l'ovulazione ed i tassi di gravidanza, rispetto all'assunzione del solo Clomid.⁽⁶⁾

Olio di pesce

L'olio di pesce può ridurre l'insulino-resistenza. In uno studio su 12 uomini e donne in sovrappeso che presentavano resistenza all'insulina, si è visto che, dopo aver assunto l'olio di pesce, il 70% dei partecipanti aveva diminuito la resistenza all'insulina.⁽⁷⁾ L'EPA e il DHA nell'olio di pesce aumentano l'adiponectina,⁽⁸⁾ che a sua volta, migliora la resistenza all'insulina.

Gli acidi grassi Omega 3, derivanti dall'olio di pesce, nei pazienti con insulino-resistenza, riducono i marker infiammatori⁽⁹⁾ secreti dal tessuto adiposo. In questo modo si migliora l'impianto, in pazienti che soffrono di infertilità.⁽¹⁰⁾

Inoltre, EPA e DHA impediscono l'ossidazione degli acidi grassi e riducono l'infiammazione nel tessuto adiposo, favorendo la sensibilità all'insulina.⁽¹¹⁾

Vitamina D

La vitamina D è, anche, fondamentale per il trattamento dell'insulino-resistenza nei pazienti con problemi di fertilità. Si è riscontrato che la vitamina D migliore il problema della resistenza all'insulina e abbassa i livelli degli androgeni nelle donne affette da PCOS.⁽¹²⁾ Bassi livelli di vitamina D sono associati con un valori maggiori dei markers della resistenza all'insulina in donne affette da PCOS.⁽¹³⁾

Acido alfa lipoico (ALA)

Esistono numerosi studi che supportano l'uso dell'acido alfa lipoico nel caso di pazienti affetti da insulino-resistenza e diabetici.⁽¹⁴⁾ Si è visto che ALA ha aumentano la sensibilità periferica all'insulina,⁽¹⁵⁾ha diminuito la circonferenza della vita⁽¹⁶⁾ e agisce come antiossidante.⁽¹⁷⁾ Tutto ciò, rappresenta un vantaggio nei confronti dell'insulino-resistenza e dell'infertilità. Uno studio del 2010, ha somministrato, dietro prescrizione, 600 mg di ALA a rilascio controllato in pazienti affetti da PCOS. Alla fine del trattamento, si è visto un miglioramento del 13,5 % nella sensibilità all'insulina, un miglioramento nella ciclicità mestruale e una riduzione dei trigliceridi.

La resistenza all'insulina è uno dei più comuni fattori nei problemi di fertilità. Essa riguarda l'intero ciclo riproduttivo, dallo sviluppo alla qualità dell'ovulo, all'impianto e al portare a termine la gravidanza. Fortunatamente, ci sono modi efficaci per ridurre l'insulino-resistenza tra cui la dieta, cambiamenti nello stile di vita e terapie integrative, permettendo il concepimento con maggiore facilità e migliorando in maniera significativa la salute sottostante.