N-acetilcisteina

Introduzione

Nel corso dell'ultimo anno circa, Naturopathic Currents ha trattato esaurientemente diversi nuovi agenti importanti per la salute mentale, inclusa la vitamina D, la colina e il GABA. Nel presente articolo verrà discusso un altro agente promettente: la N-acetilcisteina (NAC). Un corpo di evidenza emergente suggerisce che la NAC abbia potenti effetti su una varietà di condizioni psichiatriche, tra cui la depressione, il disordine bipolare, la dipendenza e la schizofrenia.

La NAC è un nutriente intrigante meglio conosciuto per il suo ruolo nella salute del fegato e il meccanismo di disintossicazione. La NAC funziona come donatore di cisteina (un solfuro contenente aminoacidi) e precursore per la sintesi del glutatione; il glutatione (GSH) è un potente enzima antiossidante presente nelle cellule, tra cui gli epatociti, e svolge un ruolo cruciale per la metabolizzazione dei metalli pesanti, delle tossine e dei prodotti di scarto del metabolismo ^(1,2,3). A causa dei suoi effetti epatoprotettivi, la NAC è accettata come antidoto per la tossicità dell'acetaminofene (Tilenolo) ⁽⁴⁾. Sono necessarie grandi quantità di glutatione per scomporre l'acetaminofene; in caso di sovradosaggio, il glutatione si esaurisce e il metabolita tossico dell'acetaminofene si ammucula, arrecando un danno permanente alle cellule epatiche ⁽⁴⁾. Dato che la NAC incrementa la sintesi del glutatione, il trattamento per l’overdose di tilenolo consiste proprio nella somministrazione di una dose massiccia di NAC. Il glutatione svolge inoltre un ruolo critico nella disintossicazione di una serie di altre droghe, tossine ambientali e prodotti di scarto del metabolismo cellulare ⁽⁵⁾.

Maggiori livelli di glutatione nel cervello possono aiutare a ridurre lo stress ossidativo. La ricercatrice Ana Andreazza dell'università di Toronto ha pubblicato molti studi sul ruolo dello stress ossidativo nelle malattie psichiatriche ⁽⁶⁾. Sono stati identificati alti livelli di stress ossidativo nei cervelli di pazienti affetti da depressione, bipolarismo e schizofrenia ^(7,8,9) e ciò è stato associato a danni a proteine e trasportatori mitocondriali specifici, con conseguente potenziale alterazione del metabolismo energetico di queste cellule ^(10,11). In uno studio post-mortem con le tecniche di imaging dette immunoistochimica e trasferimento di energia per risonanza (FRET), i ricercatori hanno riscontrato un aumento dei livelli di ossidazione e nitrazione proteica nelle aree ricche di dopamina della corteggia prefrontale in pazienti affetti da disordine bipolare e schizofrenia ⁽⁷⁾. Da un altro studio è emersa la presenza di elevati livelli di 4-idrossinonenale (4-HNE), uno dei principali prodotti della perossidazione lipidica, nel cervello di pazienti con disturbi bipolari e schizofrenia ⁽⁸⁾. Infine un altro studio ha scoperto che i pazienti con disordini psichiatrici, tra cui depressione, disordine bipolare e schizofrenia, presentano una diminuzione dei livelli cerebrali di glutatione, che potrebbe favorire la loro suscettibilità allo stress ossidativo ⁽⁹⁾. Si è visto che l'integrazione di NAC accresce i livelli di glutatione ⁽²⁾, e può aiutare a proteggere i neuroni dai danni ossidativi.

Un secondo meccanismo che coinvolge la NAC nel cervello è la modulazione della segnalazione del glutammato. Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatore del cervello ⁽¹²⁾, Esso svolge un ruolo importante nella mediazione della neuroplasticità e l'apprendimento nel cervello attraverso la sua interazione con il recettore NMDA (N-Metil-D-Aspartato); tuttavia, se presente in alte concentrazioni, la stimolazione del glutammato può causare neurotossicità per sovrastimolazione delle cellule e può perfino portare alla morte delle cellule neuronali e gliali per mezzo di un processo definito eccitossicità ⁽¹²⁾. Una serie di farmaci stabilizzanti dell'umore, ad esempio il litio e il valproato ⁽¹²⁾, diminuiscono l'eccitossicità o bersagliano il sistema glutammatergico, e ora si ritiene che un'eccedenza di tono glutammico abbia un ruolo nelle condizioni psichiatriche come il disturbo bipolare e la schizofrenia. Per esempio, da una meta-analisi di studi che prevedevano l'utilizzo di imaging spettroscopica a risonanza proto-magnetica è emerso che i pazienti con disordine bipolare avevano livelli di glutammato + glutammina significativamente maggiori in tutte le aree cerebrali rispetto a soggetti sani, e ciò indipendentemente dal fatto di essere stati sottoposti o meno a cura farmacologica.

Si è proposto quindi di considerare l'anormale stimolazione del recettore NMDA, specificamente una ipofunzione del recettore NMDA, come un modello per la schizofrenia ⁽¹³⁾. Una ridotta segnalazione del recettore NMDA è associata a una ridotta inibizione del rilascio di glutammato, quindi la riduzione della segnalazione del recettore NMDA porta ad un eccessivo rilascio di glutammato da parte dei neuroni ⁽¹³⁾. È interessante notare che il recettore NMDA è particolarmente sensibile all'ossidazione: gli antiossidanti (agenti riducenti) come il glutatione e l'acido lipoico accrescono l'attività del recettore NMDA mentre i pro-ossidanti ne riducono l'attività. Inoltre, l'attivazione dei recettori metabotropici glutammatergici (mGluR2/3) a livello presinaptico comporta un ridotto rilascio di glutammato e quindi l'inibizione dell'eccitossicità ⁽¹³⁾. Si è visto che l'integrazione di NAC stimola l'attività del recettore mGluR, il che porta ad una diminuzione della eccitossicità ⁽¹³⁾. In tale veste, la NAC può migliorare problemi metabolici preesistenti associati alle condizioni psichiatriche attraverso due meccanismi: generando l'antiossidante glutatione e modulando la segnalazione del glutammato. Esamineremo ora alcune delle ricerche cliniche inerenti alla NAC in tali condizioni.

Diversi studi hanno esaminato gli effetti dell'integrazione di NAC sulla depressione bipolare. Uno studio di Magalhães et al. ha esaminato l'efficacia di 2 g di NAC somministrati ogni giorno per 24 settimane ⁽¹⁴⁾. Un totale di 17 pazienti con disturbo bipolare colpiti da considerevoli episodi depressivi ha ricevuto in maniera randomizzata NAC o placebo. Lo studio ha riportato "una dimensione dell'effetto (effect size) molto ampia a favore della NAC" per i sintomi depressivi; in base allo studio, otto pazienti su 10 trattati con NAC hanno avuto una risposta al trattamento, rispetto a solo uno su sette tra quelli che hanno ricevuto un placebo. Un'analisi di sottogruppo di questo studio ha valutato 14 pazienti con disturbo bipolare di tipo II, una variante caratterizzata dalla predominanza di sintomi depressivi ⁽¹⁵⁾. Di questi pazienti, sei su sette di quelli che hanno ricevuto NAC hanno ottenuto una piena remissione sia dai sintomi depressivi che maniaci, rispetto ai soli due su sette tra quelli sottoposti a placebo. Anche se si tratta di uno studio troppo ristretto per ricavarne delle conclusioni, è incoraggiante ed è un'ottima base per la ricerca futura.

Uno studio condotto da Berk et al. ha esaminato 149 individui affetti da depressione moderata a cui sono stati dati 2 g di NAC o placebo come parte di un esperimento controllato randomizzato per valutare l'uso di NAC come terapia di mantenimento per i disturbi bipolari ⁽¹⁶⁾. Il punteggio medio stimato in base alla Bipolar Depression Rating Scale (BDRS) era inizialmente 19,7, mentre alla fine della fase di studio in aperto il punteggio è sceso a 11,1. Ci sono stati miglioramenti nella funzionalità e qualità della vita.

Berk et al. riportano anche un esperimento controllato randomizzato su 75 pazienti con disordine bipolare ⁽¹⁷⁾. Sono stati somministrati 2 g di NAC o placebo per 24 settimane, in aggiunta ai normali farmaci. Alla fine delle 24 settimane di trattamento il gruppo che aveva ricevuto NAC ha mostrato significativi miglioramenti nella scala MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale), nella funzionalità globale, così come in quella sociale e occupazionale. I pazienti sono poi stati sottoposti ad un periodo di wash-out di due settimane, senza somministrazione di NAC, al termine del quale sono stati persi i miglioramenti osservati, confermando il ruolo causale del trattamento con NAC. In generale, i miglioramenti osservati sono stati valutati come "medio-alti" ⁽¹⁷⁾.

Oltre alla ricerca clinica, che suggerisce sicurezza e benefici aggiuntivi derivanti dall'aggiunta di NAC ai trattamenti convenzionali, ci sono stati studi preliminari su animali per comprendere il modo in cui la NAC può interagire con i convenzionali farmaci antidepressivi ⁽¹⁸⁾. Uno studio ha esaminato l'impatto della NAC quando questa viene aggiunta a terapia antidepressiva nei topi ⁽¹⁸⁾. Dallo studio è emerso che "una dose inefficace di NAC riduceva le dosi minime efficaci di imipramina e escitalopram, ma non quelle di desipramina e bupriopon" ⁽¹⁸⁾ La stessa dose inefficace di NAC accresceva la dose minima efficace di fluoxetina, indicando un possibile bisogno di ulteriori studi a livello umano in quest'area.

Oltre alla depressione, sono state svolte altre ricerche sugli effetti stabilizzanti della NAC nella mania bipolare o ipomania ⁽¹⁹⁾. Un totale di 15 pazienti ha partecipato a un esperimento randomizzato controllato, ricevendo 2 g di NAC per 24 settimane durante episodi di mania o ipomania in aggiunta ai soliti farmaci, che comprendevano litio, stabilizzatori dell'umore, antipsicotici atipici, antidepressivi e benzodiazepine. I risultati hanno mostrato la presenza di un significativo miglioramento dei sintomi maniacali, misurati in base alla Young Mania Rating Scale (YMRS), nel gruppo sottoposto a NAC nel corso di tale periodo, e l'assenza, durante lo stesso, di un cambiamento significativo dei sintomi maniacali, accompagnato da un peggioramento di quelli depressivi (switch depressivo), nel gruppo sottoposto a placebo. Alla fine del trattamento, dopo 24 settimane, il 60% dei pazienti trattati con NAC erano in remissione, rispetto al solo 15% dei pazienti trattati con placebo. Essendo uno studio di dimensioni limitate, sono però necessarie ulteriori ricerche per confermare questi effetti.

Diversi studi sostengono che la NAC può apportare benefici nella schizofrenia, agendo sia da precursore del glutatione che da modulatore del glutammato. In uno studio proof-of-principle, Carmeli et al. hanno scoperto che l'integrazione di NAC è capace di modulare la sincronicità elettroencefalografica (EEG), una misurazione dell'attività elettrica nel cervello, in pazienti affetti da schizofrenia ⁽²⁰⁾. Un altro studio ha esaminato l'effetto di 3 g di NAC sull'elaborazione uditiva nel cervello ⁽²¹⁾. Da quest'ultimo è emerso che mentre la NAC non inibiva gli effetti della chetamina sulla funzione cerebrale, essa riduceva l'ampiezza della mismatch negativity (MMN) uditiva e aumentava l'ampiezza della P3, indicando un potenziale miglioramento cognitivo.

Un esperimento randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha analizzato dati provenienti da 48 pazienti affetti da schizofrenia sotto farmaci antipsicotici di mantenimento ⁽²²⁾. Lo studio ha scoperto che l'integrazione giornaliera di 2 g di NAC produceva miglioramenti nei sintomi negativi associati alla schizofrenia, nell'impressione clinica generale della gravità della malattia e nell'acatisia. Uno dei sintomi negativi della schizofrenia è l'atimia (mancanza di espressività facciale o voce monotona, incapacità di provare piacere nella vita quotidiana, incapacità di iniziare o sostenere attività pianificate e povertà di linguaggio o interazione). L'acatisia indica uno stadio di irrequietezza interiore e costante bisogno di stare in movimento, e può manifestarsi in seguito all'uso di farmaci antipsicotici. Lo studio non ha rilevato invece alcun impatto sui sintomi positivi della schizofrenia, i quali includono allucinazioni, fissazioni, disordini del movimento (agitazione), o disordini del pensiero (pensiero disorganizzato). Le dimensioni dell'effetto erano in linea con effetti "moderati" ⁽²²⁾.

Un altro esperimento randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo ha esaminato l'effetto della NAC sulla mismatch negativity, un indicatore dei deficit dell'elaborazione sensoriale uditiva che avviene nelle persone affette da schizofrenia ⁽²³⁾. Il trattamento con NAC ha dimostrato di migliorare significativamente la generazione della MMN, rispetto a quello con placebo, suggerendo miglioramenti nell'elaborazione cognitiva.

Infine, un recente studio del 2013 ha riscontrato la sicurezza e l'efficacia della NAC come complemento al risperidone nel trattamento della schizofrenia ⁽²⁴⁾. In 42 pazienti con schizofrenia cronica, l'integrazione di 2 g di NAC è riuscita ad abbassare significativamente i sintomi negativi rispetto al placebo. Non c'è stata alcuna differenza nel tasso di eventi avversi rispetto al placebo, suggerendo che la NAC è un'efficace terapia aggiuntiva al risperidone.

L'ultima area di cui discuteremo sono le dipendenze. L'uso di NAC si è dimostrato promettente nel trattamento dei disordini da uso di sostanze come la marijuana, la cocaina, e anche la dipendenza da gioco d'azzardo. Uno studio randomizzato ha rivelato che il trattamento con una dose di 1200 mg di NAC, o placebo, due volte al giorno conduceva ad un aumento della cessazione di utilizzo di marijuana negli adolescenti con dipendenza da cannabis, se combinato alla terapia settimanale (per entrambi i gruppi) ⁽²⁵⁾. Da un altro studio è emerso che l'uso di NAC nel corso di ospedalizzazione per dipendenza da cocaina si traduceva in una diminuzione del desiderio di farne uso e un minor interesse in risposta alla visualizzazione di slide sulla cocaina, rispetto coloro che erano stati trattati con placebo⁽²⁶⁾. Infine, un altro studio su 27 giocatori d'azzardo patologici ha riscontrato una riduzione di quasi il 50% nei punteggi in base alla scala Yale Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Pathological Gambling (PG-YBOCS) dopo il trattamento con NAC. Quasi l'83% dei partecipanti trattati con NAC ha avuto una risposta al trattamento alla fine delle 14 settimane, rispetto al solo 28% dei soggetti trattati con placebo ⁽²⁷⁾.

In conclusione, questi dati mostrato quanto la N-acetilcisteina sia promettente nel trattamento di una varietà di condizioni psichiatriche. La NAC agisce migliorando lo stato del glutatione e modulando la trasmissione glutammergica. La NAC è sicura e migliora l'efficacia dei farmaci psichiatrici usati nel trattamento dei disordini bipolari e della schizofrenia e merita ulteriori ricerche in studi clinici più ampi.