Metformin

二甲双胍

Philip Rouchotas
MSc, ND
https://www.boltonnaturopathic.ca
30 April 2014
简体中文

二甲双胍
糖尿病药物能治疗癌症吗？

By: Philip Rouchotas MSc, ND Bolton Naturopathic Clinic
64 King St W, Bolton, ON L7E1C7
www.boltonnaturopathic.ca
info@boltonnaturopathic.ca


N-Acetylcysteine Little-Known Role in Mental Health


什么是二甲双胍？

在本文中，我们将讨论自然疗法刊物中一个不同寻常的话题：处方药二甲双胍的新型抗癌活性。二甲双胍是最有名的糖尿病药物，通常是2型糖尿病及多卵巢综合征（PSOS）等前期糖尿病病症的首选用药。人们对二甲双胍治疗和预防癌症的功效越来越感兴趣，包括专业从事肿瘤学研究自然疗法医生。在本文中，我们将首先回顾唤醒该领域研究意识的初始研究，之后将提出可能解释抗癌功效的推荐机理，最后将根据人类临床试验，总结回顾该领域当前的临床数据。

二甲双胍是首要的抗高血糖和胰岛素增敏剂（1，2）。这意味着它能增强胰岛素的功效，调节人体高血糖。因此，二甲双胍是2型糖尿病的首选疗法。2型糖尿病患者的胰岛素敏感性降低，这是一种负责调节人体血糖的激素。正常情况下，饭后人体血糖上升，胰腺分泌胰岛素。胰岛素在血液中循环，并在细胞表面与胰岛素受体结合。胰岛素受体激活之后，发出一系列信号，导致细胞将更多的葡萄糖受体，即葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）移至细胞表面，吸收血液中的葡萄糖。最后，血糖恢复至正常水平，并在细胞中存储，形成糖原或脂肪。

在2型糖尿病患者或多卵巢综合症等前期糖尿病患者体内，细胞表面的胰岛素受体不能对胰岛素正确反应，导致体内产生更多的胰岛素，血液中胰岛素上升，以便发出更强信号。这一点非常重要，因为胰岛素增加会导致其他部位的激素平衡恶化，如出现多卵巢综合症，甚至是癌症（敬请期待！）。在前期糖尿病初期，这足以克服胰岛素敏感性降低这一问题，将血糖恢复至正常水平。但随着糖尿病不断发展，这就不够了，人体内无法产生足够的胰岛素，克服胰岛素受体功能障碍。此时，二甲双胍就派上用场了。

二甲双胍调节腺苷酸（AMP）活化蛋白激酶(AMPK)等肝酶，影响肝功能，从而降低血糖， 间接增加对胰岛素受体的反应。二甲双胍降低肝脏血糖生成（肝脏糖原异生），对胰岛素受体表达产生积极作用（1，2）。总之，二甲双胍具有良好的安全性，最常见的副作用是肠道消化不适、维生素B12损耗。

Diabetes and Cancer Risk 糖尿病与癌症风险

癌症与糖尿病的关联有据可查。糖尿病患者的患癌风险更大。例如，日本的一项研究对比了3000位试验参与者。研究发现，参与者中，糖尿病患者的的患癌风险稍有增加（4），整体患癌风险的增加趋势并不明显。男性糖尿病患者的患癌风险增加9%，女性糖尿病患者的患癌风险较为明显，达到35%。此外，特定癌症的发病率同样明显，如肝癌、胆管癌、胃癌、喉癌等。

另一项研究发现，如果糖尿病患者服用非二甲双胍药物，患癌率也会上升（5）。研究包括了10000位服用各种新糖尿病药物的患者。持续跟进5.4年以后，与服用二甲双胍的患者相比，服用磺脲类药物的糖尿病患者的患癌率明显上升，胰岛素治疗的糖尿病患者的癌症致死率也明显增加。这些结果是否反映了磺脲类药物和胰岛素的有害影响或者是否反映出二甲双胍可以降低患癌风险并不清楚。

其他数据已经确定，糖尿病是致癌的风险因素之一，如直肠癌（6）、肺癌（7）和乳腺癌（8）等。

糖尿病也是导致癌症治疗效果较差的原因之一。例如，一项研究对比了接受手术治疗（根治前列腺切除术）的前列腺癌患者。尽管已经接受更为积极的抗癌治疗，肥胖男性糖尿病患者的癌症转移风险仍然增加了四倍（9）。另一项研究发现，糖尿病诊断时便可独立预测直肠癌的死亡率。

最近的研究发现，与出现类似病状，包括糖尿病诊断的患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者的患癌率下降。人们正在积极研究这一功效的机理。

Mechanism 机理

10年前出现的实验室研究发现，二甲双胍具有抗癌活性（11，12，13）。这些研究发现，二甲双胍抑制腺苷酸活化蛋白激酶，从而限制癌症细胞增长（腺苷酸活化蛋白激酶会限制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）路径）。雷帕霉素靶蛋白在细胞内蛋白质转移和表达、调节细胞增殖方面发挥重要作用（11，13，14）。

动物实验表明，如果与抗雌激素药三苯氧胺结合使用，二甲双胍能够增强乳腺癌肿瘤的抑制作用（15）。这一功效与腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白/ p70S76的路径及导致细胞死亡的其他细胞，如凋亡蛋白（BAX）/细胞凋亡相关基因-2(BCL-2)的路径有关（15）。

二甲双胍另一个可能但没有全面研究的功效是降低体内胰岛素。胰岛素会增加生长因子，如类胰岛素生长因子-1（IGF-1）,促进癌症细胞生长（16）。2008年的一项研究评估了服用二甲双胍的乳腺癌初期患者，她们都没有糖尿病，但是胰岛素水平至少到达45皮摩尔/升（17）。遗憾的是，这些研究并没有持续追踪患者，评估她们的治疗效果。但研究的确表明服用二甲双胍（每天1500毫克）之后，尽管没患有糖尿病，空腹胰岛素水平仍然明显降低，胰岛素敏感性增强，体重减轻约2公斤。

二甲双胍可以调节乳腺癌患者体内的激素水平。一项研究对比了没有糖尿病的乳腺癌患者，研究发现患者服用1500毫克二甲双胍之后，胰岛素降低25%，睾酮降低23％，游离雄激素指数也同样有所下降（18）。另一项研究则发现，二甲双胍同时降低没有糖尿病的乳腺癌患者体内的睾酮和雌激素。两项研究的数据及二甲双胍对雷帕霉素靶蛋白路径的功效共同表明该药物对非糖尿病患者同样有效。考虑到具有胰岛素抗性（前期糖尿病）的人数之多，这一发现尤为重要。虽然可以提高胰岛素水平，但并没有达到糖尿病诊断标准。

Metformin and Cancer Risk 二甲双胍和癌症风险

第一个关于二甲双胍抗癌功效的数据来自2005年《英国医学杂志》发表的一项研究。该研究分析了11000多位确诊为2型糖尿病的苏格兰患者（20）。与未服用二甲双胍的糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者的患癌率降低，调整后的比值达到0.77（95%的可靠区间为0.64至0.92）。这表明服用二甲双胍之后，患癌风险降低了23%。有趣的是，研究还给出了一个用量-反应曲线，表明患者服用的二甲双胍剂量越高，患癌风险降低的越多。

另一项研究发现，诊断患有前列腺癌之后，二甲双胍的累计持续时间可以减少全因死亡和前列腺癌死亡（21）。同样，与不服用二甲双胍的糖尿病患者相比，在患有糖尿病的大肠癌患者身上，高剂量的二甲双胍可以明显降低大肠癌的死亡率，达到50%以上（22）。另一项研究表明，与患有糖尿病但服用二甲双胍或没患有糖尿病的尿路上皮癌患者相比，如果患有糖尿病，但不服用二甲双胍，治疗结果较差（23）。患有糖尿病的乳腺癌患者在服用二甲双胍之后，存活率上升。

迄今为止，临床试验数据非常有限。一项研究评估了二甲双胍对Ki-67的影响（Ki-67是细胞增殖的标志之一，研究中实验对象是没有糖尿病的乳腺癌患者，她们将接受乳腺癌手术）（25）。研究并没有发现任何明显的整体影响。但对比出现胰岛素抵抗性的患者，Ki-67降低10%，虽不明显，但仍值得关注。在胰岛素敏感性良好的患者体内，Ki-67的增加幅度也不明显，只有11%。

另一项关于乳腺癌的实验研究发现，术后每日服用二甲双胍1000毫克，Ki-67出现明显下降（26）。患者随机分为两组，一组服用二甲双胍，另一组在活检前2周服用二甲双胍。服用二甲双胍之后，患者体内肿瘤组织的Ki-67增殖指数明显降低。值得注意的是，这些患者都没有糖尿病。另一项研究也发现了类似结果。

现在正在进行的一项随机、双盲安慰剂对照试验评估二甲双胍在预防非糖尿病患者大肠癌癌前息肉的功效（14）。之前由该研究团队进行的一项试验研究对比了26位出现直肠隐窝病灶（ACF,结肠癌的病变之一）的患者（28）。试验对象随机分组，一组接受二甲双胍治疗，一组接受安慰剂治疗，每日均为250毫克。一月以后，二甲双胍治疗患者的隐窝病灶的平均数都明显下降，而接受安慰剂治疗的对照组则无此变化。此外，接受二甲双胍治疗患者，他们体内的增殖细胞核抗原指数——衡量细胞增殖的指数之一，也明显下降，恢复正常结肠组织。

二甲双胍对癌症风险及癌症治疗的功效大部分都源于观察数据。目前，仍有大量正在进行的试验研究评估随机对照试验的抗癌功效（16）。但未来研究必须要回答一个问题：二甲双胍对糖尿病患者的抗癌功效是否同样适用于非糖尿病患者。

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