白藜芦醇 - 红酒有益健康的秘密

白藜芦醇：红酒中的抗衰老物质

白藜芦醇(resveratrol)是一种重要的植物营养素(phytonutrient)和抗氧化物(antioxidant)，来源于红葡萄果皮、花生和某些浆果中(1)，被认为是红酒中有益健康的物质。近年来有关白藜芦醇的研究大量涌现，仅前两年就出版了1000多篇关于这种植物化合物的研究论文。白藜芦醇抗氧化和抗衰老作用显著，是一种基本的饮食补充剂，也是一种常见的局部用药。有关研究表明，白藜芦醇可改善循环(circulatory)、内分泌(endocrine)、骨骼、神经等多种系统健康，对生殖健康和妊娠也有益处。白藜芦醇防治癌症的功能也经过了大量研究。本文将重点探讨白藜芦醇的相关研究，评估其抗衰老作用及其预防心血管病(cardiovascular disease)和癌症等老年疾病的证据基础。本文最后将评价关于白藜芦醇提高多囊卵巢综合症(PCOS)、肥胖、年长女性生育率的初步研究。

对白藜芦醇的研究源于所谓的“法国悖论(French paradox)”，即在法国某些地区，尽管人们饮食中饱和脂肪含量较高，冠心病(coronary heart disease)的发病率却很低。科学家产生了疑问：法国人为何能预防炎症和血管损伤、延长寿命？20世纪90年代初，白藜芦醇被认为是二者的联系所在，流行病学研究(epidemiological studies)也表明适量饮酒（尤其是红酒）能降低冠心病发病风险、提高存活率。(2)离体实验结果符合这一假设，表明白藜芦醇可抑制动脉斑块在血管内聚集，防止低密度胆固醇受损，从而抑制动脉粥样硬化(atherosclerosis)（动脉斑块, arterial plaques）发展。一种合理的心脏保护(cardioprotection)机制由此产生。此后，研究者进行了更多离体实验和活体实验，以期发现白藜芦醇抗衰老的机制(2)。

这些研究表明，白藜芦醇的几种特殊性质可预防人体衰老。例如，白藜芦醇的抗氧化性较强(2,3)，能通过提高端粒酶(telomerase)活性防止活性氧簇(reactive oxygen species)对细胞的损伤(4)。DNA端粒的衰老过程可能造成端粒损伤，抑制细胞的正常基因表达，而端粒酶则可防止端粒在衰老过程中逐渐缩短。白藜芦醇也能保护细胞的能源发电站——线粒体(mitochondria)(4)。它有显著的抗炎(5)和影响长寿基因表达(4,6)的作用，这对其抗衰老的保护机制也十分重要。

基于上述生理活动，白藜芦醇可对多种组织、器官和系统产生影响。一项小鼠模型试验表明，根据人类剂量调整后，每天喂食小鼠30mg白藜芦醇，可保护心脏、大脑、骨骼肌(7)和神经(3)，提高记忆和认知功能(3,8,9)。白藜芦醇也可作为选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator)(10)。一项有关停经(menopause)的大鼠模型表明，白藜芦醇预防骨质疏松的效果与激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)接近(10)，但可避免HRT对心血管系统和子宫的副作用(8,10)。

尽管白藜芦醇能否延长寿命尚不得而知，但它在细胞水平上与基因表达和DNA保护相关的防衰老作用有广阔的应用前景。因此，白藜芦醇或许能预防或推迟阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、骨质疏松症(osteoporosis)、心血管病甚至癌症等年龄相关性疾病的发生(11)。对人体的进一步研究确定了白藜芦醇的有效剂量、规格和用药时间。白藜芦醇对于生殖疾病、心血管病和癌症方面具体疾病的作用将不在探讨之列。

到目前为止，我们探讨了白藜芦醇的抗衰老作用。众所周知，生殖能力随年龄增长而下降，而氧化性损伤可能会加速这一过程。因此，白藜芦醇可能有助于保持生殖能力，保护卵原干细胞(oocytes)，延长育龄。

现代社会中女性普遍希望推迟生育。但由于女性30岁之后生育能力开始下降，这给许多夫妻带来挑战。事实上，女性的生理年龄是预测夫妻生殖能力的最重要因素。女性的年龄会影响卵原干细胞(尚未排出的不成熟卵细胞)的数量和卵细胞的质量(4)。尽管体外受精(IVF)等辅助生殖技术(assisted reproductive technologies, ART)可通过超数排卵(super-ovulation)增加可生育卵细胞的数量，但能提高卵细胞质量的干预措施却少之又少(4)。因此，低质量卵细胞也是夫妻生育能力的一大障碍。

女性出生时体内已包含全部卵细胞，位于卵巢中。在此后10-50年的青春期中，卵细胞到中期即不再发展，保持休眠，直到身体在荷尔蒙的持续作用下生长、排卵、闭经(正常过程)。在这一延长的等待期中，未成熟卵细胞可能会因自由基(free radical)聚集而受损(4)。线粒体、端粒酶受损和DNA变异会阻碍卵细胞存活及生长，从而影响卵细胞质量和女性生育的可能性(4)。正如之前所言，白藜芦醇可激活抗衰老基因，保护线粒体功能，提高端粒酶活性，从而保护细胞免受氧化性损伤(4)。几项动物实验表明了白藜芦醇提高卵细胞数量和质量的潜力。

2013年的一项小鼠研究评估了白藜芦醇防止卵原干细胞受自由基损伤的能力。基于一种可行机制，研究者关注了白藜芦醇对长期保持卵原干细胞的质量、延长育龄的作用(4)。这项研究的结果惊人，为白藜芦醇延长雌性小鼠生育能力的作用提供了证据。服用白藜芦醇的小鼠的卵泡池(follicle pool)比同龄对照组的更大。此外，小鼠服用白藜芦醇后，端粒酶活性和卵巢基因表达与幼年小鼠相似，因此白藜芦醇可减缓衰老过程，保持卵原干细胞质量(4)。另一项动物研究得出了类似结果：服用白藜芦醇的动物卵泡池中卵原干细胞的数量更多(12)。因此，这两项研究都阐明了白藜芦醇疗法可提高卵原干细胞的数量和质量，延长啮齿目动物的育龄(4,12)。需要注意的是，尽管这些结果展示了白藜芦醇的应用前景，它对人类的影响和延长人类育龄的能力尚未确定。

另一项影响生育的疾病是多囊性卵巢综合症(polycystic ovary syndrome, PCOS)。一项新出版的体外研究表明了白藜芦醇对PCOS患者和肥胖导致的不育的作用。这项研究的目的是确定白藜芦醇对肥胖女性体外受精时卵泡的影响。对肥胖女性或PCOS患者而言，造成不育的主要原因是氧化应激(oxidative stress)增加。比如，女性体内过高的低密度胆固醇(LDL cholesterol)会随体内循环破坏细胞和组织。在卵巢中，氧化低密度胆固醇过高会阻碍卵泡发育，减少排卵可能性、事实上，对这些女性而言，体外受精成功时，氧化低密度胆固醇水平会加倍，且与体外受精的成功数呈负相关(13)。

另一项影响生育的疾病是多囊性卵巢综合症(polycystic ovary syndrome, PCOS)。一项新出版的体外研究表明了白藜芦醇对PCOS患者和肥胖导致的不育的作用。这项研究的目的是确定白藜芦醇对肥胖女性体外受精时卵泡的影响。对肥胖女性或PCOS患者而言，造成不育的主要原因是氧化应激(oxidative stress)增加。比如，女性体内过高的低密度胆固醇(LDL cholesterol)会随体内循环破坏细胞和组织。在卵巢中，氧化低密度胆固醇过高会阻碍卵泡发育，减少排卵可能性、事实上，对这些女性而言，体外受精成功时，氧化低密度胆固醇水平会加倍，且与体外受精的成功数呈负相关(13)。

这项研究也评估了白藜芦醇预防卵泡细胞(卵原干细胞周围的营养细胞)受氧化低密度胆固醇损害的作用。卵泡在氧化低密度胆固醇作用下更难以生存。然而，白藜芦醇可显著降低卵泡细胞的氧化应激，提高细胞的存活率(13)。总体而言，这项研究强调了白藜芦醇降低卵巢氧化应激、提高PCOS和肥胖女性生育率的潜力(13)。进一步的人体试验或能促进白藜芦醇在提高生育率方面的范围和隔代效应(transtenerational )(13)。

代谢综合症(metabolic syndrome)是各类风险因素单独或共同作用的结果，可能导致心血管疾病、糖尿病和早夭(14)。代谢综合症包括向心性肥胖、高血压、空腹血糖高、胆固醇水平异常等，这些因素超出临界值也是代谢综合症的诊断标准。目前25%的北美人受到代谢综合症的影响。炎症和氧化应激也属于代谢疾病，白藜芦醇因其抗炎和抗氧化作用成为此类疾病的有效饮食干预方式。

根据对于法国悖论的观察，白藜芦醇可作为保护心脏的有效药物。此外，更多证据表明了白藜芦醇不仅能抑制自由基和抗炎，也能抑制肝脏脂肪堆积(14)、改善内皮功能(endothelial function)(血管功能)(2)、改善胆固醇水平(6)和糖尿病早期的胰岛素抵抗现象(insulin resistance)(15)。多项动物实验表明，白藜芦醇可显著缓解炎症、改善血管健康(2,16)。白藜芦醇可提高主动脉(aortic)弹性、保护血管内皮(血管内壁)健康(16)，改善胰岛素敏感性，保护肝脏细胞(2)。

一项对于II型糖尿病患者的研究表明了白藜芦醇与口服糖尿病用药共用的效果。试验中两组同时服用糖尿病治疗药物，其中一组每天服用250mg白藜芦醇。这项研究表明，白藜芦醇可明显改善几项心血管健康指标。最引人注目的是，患者的胰岛素敏感性、收缩压和血清总胆固醇水平有了明显改善(15)。这项研究强调了白藜芦醇与II型糖尿病药物并用时，对降低心血管疾病风险的作用。相似的是，另一项研究中，糖耐量受损(impaired glucose tolerance)的男性每天服用150mg白藜芦醇，再次表明了白藜芦醇补充剂对血压和胰岛素抵抗的作用(2)。此外，这项研究也表明，服用白藜芦醇一个月后，炎症标志物和肝脏脂肪堆积明显下降(2)。

对心绞痛(angina)患者的研究表明，连续60天服用20mg白藜芦醇补充剂可显著降低炎症标志物C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)并提高生活质量(17)。吸烟者服用500mg白藜芦醇可显著降低总抗氧化状态、降低CRP、改善胆固醇水平(18)。

但人体试验结果并非完全一致。在一项对于肥胖者的正常血糖控制实验中，服用500mg白藜芦醇并未改善胰岛素敏感性和身体成分，因此白藜芦醇对人体血糖控制的作用仍存疑问。此外，另一项研究见此了白藜芦醇补充剂与运动结合时产生的效果(20)。一组缺乏锻炼但身体健康的老年人进行了8周的高强度运动。一半受试者服用了白藜芦醇补充剂，另一半服用安慰剂。研究结束时，没有服用白藜芦醇的受试者心血管健康各指标显著改善；如血压下降、血脂水平改善等。服用白藜芦醇的受试者却没有观察到以上效果。出现这些意想不到效果的原因可能是：在这两项研究中，服用白藜芦醇的是健康个体，因此如果受试者本身血糖水平正常，白藜芦醇控制血糖的效果就难以体现。因此对不健康个体的研究结果无法扩展到健康个体身上，否则就会产生误导(21)。

总之，大量证据表明，白藜芦醇有保护心脏和预防糖尿病的作用(2,15,17,18)。低剂量白藜芦醇(每天10-30mg)可改善心脏功能，每天90mg的剂量可改善人体炎症症状(2)。至于预防糖尿病或改善胰岛素敏感性功能，需要更高剂量的白藜芦醇(每晚150-250mg)。

目前我们探讨了白藜芦醇在抗衰老、生殖和心血管健康方面的作用。在最后一部分，我们将讨论白藜芦醇预防癌症发病和推迟病情发展的作用。

白藜芦醇在癌症预防和治疗方面有广阔的应用前景。目前，大量体外、动物和人体试验表明白藜芦醇可有效治疗乳腺癌、皮肤癌、肺癌、白血病、膀胱癌和直肠癌等癌症(2,22,23,24)。证据表明，白藜芦醇作为防癌药物，不仅可使细胞免受衰老导致的DNA损害，还可抑制癌症病情发展，与某些传统化疗药物并用时可能改善治疗效果。白藜芦醇会影响癌症的感染、发病、恶化三个阶段(2,24)。这一抗癌机制是由于抗炎作用和调整细胞能量转化途径，从而影响细胞分裂生长、凋亡(apoptosis)(包括细胞正常死亡)、血管生成(angiogenesis)(抑制新血管生成为癌细胞提供养料)和转移(metastasis)(抑制癌细胞转移)(24)。此外，白藜芦醇可阻碍胰岛素样生长激素(insulin-like growth factor, IGF-1),可减少乳腺癌、前列腺癌等与肥胖相关的癌症，激活肿瘤抑制蛋白p53等抗癌基因(23)。因为癌症有多种病因，有效的抗癌药物需要通过白藜芦醇等数种抗癌机制发生作用。

白藜芦醇对直肠癌的防治是其效果的重要体现。直肠癌在男性中发病率居第三位，在女性中居第二位(23)。尽管直肠癌发病缓慢且可透视，对不少患者而言依然难以诊断。一般性饮食和生活建议如减少红肉摄入、避免高温烹调肉食、远离烟酒、保持健康体重、加强锻炼等，可降低直肠癌发病风险(23)。由于潜伏期较长，直肠癌适合用化学药物进行治疗，辅以饮食与生活方式干预。

在一项对于结肠癌细胞的离体实验中，白藜芦醇可引诱癌细胞凋亡，持续减少癌细胞存活数量(25)。重要的是，白藜芦醇与化疗药物5-氟尿嘧啶并用时会产生协同效应，引诱结肠癌细胞凋亡，抑制癌细胞生长(25)。这项研究成果表明，白藜芦醇不仅可作为保护性药物抑制癌症发展，也可作为化学致敏剂，提高抗癌药物的治疗效果。在另一项对于直肠癌患者的研究中，Ki-67染色结果显示，手术前8天每天服用500到1000mg的补充剂，可减少癌细胞增殖(26)。

以上研究与大量有关癌细胞的研究共同显示了白藜芦醇抑制癌细胞增殖和肿瘤生成的作用。与化疗药物并用时，这一抗氧化剂在癌症预防和恶性肿瘤治疗方面的前景激动人心。

总之，白藜芦醇是红葡萄果皮和红酒中的一种抗氧化物，本文回顾了其抗氧化、抗炎、抗衰老、抗癌、保护肝脏、保护心血管等健康作用。过去数十年中，白藜芦醇在科学文献中越发受到重视，主要原因是对法国悖论的研究。目前公认白藜芦醇可通过抗氧化和DNA保护作用等多种复杂机制延缓细胞衰老。

此前的几项动物和人体研究强调了白藜芦醇对育龄夫妻的作用。此前的数据表明，白藜芦醇或能防止卵泡受到自然衰老、肥胖和PCOS造成的氧化应激损伤。白藜芦醇也可促进新陈代谢健康，缓解炎症和循环系统受到的氧化损伤，预防非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，改善脂肪水平。白藜芦醇对血糖控制的作用及与运动的协同作用仍然存疑；但大量证据证明，白藜芦醇可促进患病人群健康。白藜芦醇作为一种化学预防和防癌药物，可诱导抗癌基因、调节细胞循环、减少氧化损伤和炎症。白藜芦醇仍将引起浓厚的科研兴趣，大量临床试验也在研究其多种健康作用。