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N-乙酰半胱氨酸 - 对心理健康鲜为人知的作用

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N-乙酰半胱氨酸

对心理健康鲜为人知的作用
By: Philip Rouchotas MSc, ND

Bolton Naturopathic Clinic
64 King St W, Bolton, ON L7E1C7
www.boltonnaturopathic.ca
info@boltonnaturopathic.ca



N-Acetylcysteine Little-Known Role in Mental Health


简述

在过去几年中,《自然疗法前沿》(Naturopathic Currents)介绍了维生素D、胆碱(choline)和γ-氨基丁酸(GABA)等几种心理健康方面的新型药物。本文将探讨另一种新型药物:N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)。大量证据表明,NAC对抑郁症、双相障碍(bipolar disorder)、成瘾症和精神分裂症(schizophrenia)等多种精神疾病有显著疗效。

NAC营养素的显著效果,主要应用于肝脏健康和解毒途径(detoxification pathways)。NAC是一种半胱氨酸(cysteine donor)(一种含有氨基酸的硫磺),也是谷胱甘肽过氧化物酶(glurathione synthesis)的前体(precursor);谷胱甘肽(GSH)是肝细胞(hepatocytes)等内部一种强抗氧化酶,对重金属、毒素的代谢和代谢副产物至关重要(1,2,3)。由于其对肝脏的保护作用(hepatoprotective effects),NAC可缓解扑热息痛(泰诺)(acetaminophen, Tylenol)中毒(4)。扑热息痛分解需要大量谷胱甘肽;用药过量时谷胱甘肽耗尽,扑热息痛的有毒代谢产物不断聚集,导致对肝脏细胞的永久损伤(4)。NAC可增加谷胱甘肽过氧化物酶,因此可缓解过量泰诺的副作用。谷胱甘肽也可用于其他药物毒素、环境毒素、细胞代谢副产物的解毒中(5)。

在大脑中,谷胱甘肽含量上升或能减轻氧化应激(oxidative stress)。对于氧化应激对精神疾病的作用,多伦多大学的研究员安娜·安德烈萨(Ana Andreazza)发表了多项相关研究(6)。抑郁症、双相障碍、精神分裂症患者大脑中的氧化应激高于正常水平(7,8,9),这与线粒体蛋白(mitochondrial proteins)和运输物质受损有关,可能会损伤这些细胞的能量代谢(10,11)。在一项运用免疫组化技术(immunohistochemistry)和荧光共振能量转移(Forster resonance energy transfer)等图像技术的解剖学研究中,研究者发现,双相障碍和精神分裂症患者前额叶皮质区(prefrontal cortex)中多巴胺(dopamine)丰富的部位,蛋白氧化(protein oxidation)和硝化(nitration)作用增强(7)。另一项研究发现,双相障碍和精神分裂症患者大脑中脂质过氧化反应(lipid peroxidation)的主要产物之一——4-羟基壬烯醛(4-hyroxynonena, 4-HNE)含量增加(8)。最后,另一项研究表明,重度抑郁症、双相障碍、精神分裂症等精神疾病患者大脑中谷胱甘肽水平下降,或会提升氧化应激的敏感性(9)。研究表明,NAC补充剂能提升大脑谷胱甘肽水平(2),保护神经元免受氧化性损伤。

大脑NAC的第二项机制是谷氨酸(glutamate)信号调节。谷氨酸是大脑内基本的兴奋性神经传导物质(12)。谷氨酸通过与N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体交流,调节神经可塑性(neuroplasticity)与大脑学习过程;但浓度较高时,谷氨酸会过度刺激细胞,导致神经中毒(neurotoxicity)甚至造成兴奋性中毒(excitotoxicity),导致神经元和神经胶质细胞(glial)死亡。多种稳定情绪的药物都会减轻兴奋性中毒,减少谷氨酸系统中的锂(lithium)和丙戊酸钠(valproate)(12),谷氨酸在双相障碍和精神分裂症等精神疾病中也有重要作用。比如,一项应用了质子磁共振波谱成像(proton-magnetic resonance spectroscopy)的元分析显示,双相障碍患者大脑各部分的谷氨酸和谷氨酰胺(glutamine)水平高于正常人,且与患者是否服用药物无关(12)。

NMDA受体产生异常刺激,尤其是功能减退,已成为一种精神分裂症模型(13)。NMDA受体信号减少会导致神经元谷氨酸释放过量(13)。有趣地是,NMDA对氧化反应(oxidation)十分敏感:谷胱甘肽和硫辛酸(lipoic acid)等抗氧化物(还原剂)会增强NMDA活性,氧化剂则会减弱活性。此外,突触前代谢型谷氨酸受体(presynaptic metabotropic glutamate receptors, mGluR2/3)活动会减少谷氨酸释放,从而抑制兴奋性中毒(13)。NAC补充剂也能刺激mGluR活动,减少兴奋性中毒(13)。因此,NAC可通过抗氧化剂谷胱甘肽聚集和调节谷氨酸信号两种机制,改善潜在代谢问题。接下来我们将探讨NAC在某些疾病临床研究中的应用。

Fish-Derived Omega-3s 两极性忧郁症

几项研究表明了NAC补充剂对两极性忧郁症的作用。马加良斯(Magalhaes)等人的研究检测了连续24周每天服用2gNAC的作用(14)。共有17名经受抑郁发作的两极性忧郁症患者随机接受NAC或安慰剂治疗。研究显示出NAC对抑郁症状的明显疗效值;10名接受NAC治疗的患者中,有8名显示出疗效;而7名接受安慰剂的患者中只有1名显示出疗效。这项研究的亚组分析对14名II型双相障碍(抑郁症状为主的疾病变种)患者(15)。7名接受NAC的患者中有6名的抑郁和狂躁症状得到控制,而安慰剂组中只有两名症状得到控制。尽管研究规模较小,难以得出准确结论,但研究结果激动人心,且它为进一步研究奠定了坚实基础。

伯克(Berk)等人的研究中,149名中度抑郁患者分别在随机控制实验中接受2gNAC或安慰剂,以评估NAC作为双相障碍维持疗法的作用(16)。临床实验中,8周之后,双向抑郁评分量表(Bipolar Depression Rating Scale, BDRS)中估计的基线从19.7下降到11.1。身体功能和生活质量也得到了改善。

伯克等人进行的随机控制实验中,75名双相障碍(17)患者在24周内接受2g NAC或安慰剂作为辅助用药。24周治疗之后,接受NAC的一组在蒙哥马利阿斯伯格抑郁评分量表、(Montgomery Asberg Depression Rating Scale, MADRS)、身体功能、社交和职业功能都得到显著提升。患者接下来接受了4周的洗脱期,不再接受NAC治疗;这段时间之后,观察到的改善作用消失,佐证了NAC疗法与治疗效果的因果关系。总之,观察到的改进被评价是“中到高等”(17)。

不仅临床研究显示了NAC辅助传统疗法的安全性和益处,初步动物研究也显示了NAC与传统抗抑郁药物的协同作用(18)。一项小鼠研究检测了NAC与抗抑郁疗法并用时的疗效(18)。研究显示有效剂量的NAC可降低丙咪臻(imipramine)和西酞普兰(escitalopram)的最低有效剂量,但对地昔帕明(desipramine)和安非他酮(bupropion)则无此效果(18)。相同有效剂量的NAC提高了氟西汀(fluoxetine) 的最低有效剂量,从而说明这一领域还需更深入的人类研究。

除抑郁症以外,NAC对双相躁狂(bipolar mania)和轻度躁狂(hypomania)等疾病中有稳定情绪的作用。共有15名患者参加了一项随机控制实验,在狂躁症或轻度狂躁发病期,连续24周每天服用2gNAC,以补充锂、情绪稳定剂、非典型抗精神病药(atypical antipsychotics)、抗抑郁用药、苯二氮卓类药物(benzodiazepines)等日常药物。狂躁量表(Young Mania Rating Scale, YMRS)结果显示,服用NAC的一组狂躁症状有明显改善,但同期安慰剂组狂躁症状未改善,且抑郁症状(抑郁开关)加重。24周疗程结束时,NAC组60%的病人显现出疗效,但安慰剂组这一比例只有15%。由于这项研究规模有限,要证明这些作用仍需进一步研究。

Schizophrenia 精神分裂症

几项研究表明NAC作为谷胱甘肽前体(glutathione precursor)和谷氨酸调节器(modulator of glutamate.),对精神分裂症也有疗效。在一项原理验证(modulator of glutamate)中,卡梅里等人发现NAC补充剂可调节脑电波同步(electroencephalogram (EEG) synchronicity),脑电波同步是精神分裂症病人大脑中的一种电活动(20)。另一项研究检测了3gNAC对大脑听觉处理(auditory processing)的作用(21)。研究表明NAC虽然不能抑制大脑功能中氯胺酮的作用,但能减少听觉失匹配负波(auditory mismatch negativity,MMN)振幅和P3振幅,因此对认知功能也有促进作用。

一项随机双盲安慰剂控制实验分析了84名服用维持抗精神病药的精神分裂症病人的数据(22)。研究表明每天服用2gNAC补充剂可缓解精神分裂症症状、改善病重程度的临床整体印象和静坐不能(akathisia)症状。精神分裂症的负性症状包括情感贫乏(面部表情缺乏、语调平板、缺乏幸福感、难以制定或坚持计划、缺乏演讲及互动技能)。静坐不能是指内心躁动、渴望移动的症状,可能会由抗精神病药物引起。研究没有发现NAC对精神分裂症的幻觉、妄想、运动障碍(焦虑)和思维障碍(思维混乱)等阳性症状并无显著疗效。这些效果的范围与“适度”疗效一致(22)。

另一项随机双盲安慰剂控制实验检测了NAC对失匹配负波(mismatch negativity)的作用。失匹配负波是精神分裂症患者的一种症状,可反映听觉感觉处理缺乏状况(23)。与安慰剂组相比,NAC治疗可改善MMN聚集状况,从而改善认知过程(cognitive processing)。

最后,一项2013年的近期研究显示,NAC是一种安全有效的药物,可辅助利培酮(risperidone)治疗精神分裂症(24)。对42名慢性精神分裂症患者的研究显示,与安慰剂相比,2gNAC补充剂可显著降低阴性症状评分,但不良反应并无明显差异,这说明NAC是一种安全的利培酮辅助用药。

Addiction 成瘾症

我们讨论的最后一个领域是成瘾症。NAC在大麻、可卡因、赌博等物质滥用治疗中潜力巨大。一项随机试验表明,每天两次1200mgNAC或安慰剂治疗并每周进行咨询(二者均分组进行),提高了依赖大麻的青少年中断使用大麻的成功率(25)。另一项研究表明,与安慰剂组相比,NAC在对可卡因依赖的3天住院期中,NAC减轻了受试者的吸食欲望,在见到可卡因图片时兴趣也降低(26)。最后,一项对于27名病态赌徒(pathological gamblers)的研究发现,接受NAC治疗的患者的耶鲁大学布朗强迫量表评分(Yale Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Pathological Gambling, PG-YBOCS)下降了将近50%,且接近83%的患者在14周之后症状减轻,而安慰剂组只有28%症状减轻(27)。

总之,以上数据显示出NAC在精神疾病治疗方面的广阔前景。NAC可提高谷胱甘肽水平、调节谷氨酸传播运输。NAC安全性高,可提高双相障碍和精神分裂症的疗效,值得在大型临床试验中进行进一步研究。