Vitamina B6, triptófano, y otros factores que influyen en la serotonina y el GABA - Tratamientos para el trastorno disfórico premenstrual (TDPM)

La fluctuación de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual puede provocar cambios en la energía, el estado de ánimo o los síntomas físicos, generalmente en la fase lútea tardía, aunque los síntomas pueden comenzar incluso en el período ovulatorio y continuar hasta la menstruación, como sucede comúnmente en el trastorno disfórico premenstrual (TDPM), un trastorno grave y separado en el DSM-5, reconocido por sus intensos síntomas cognitivos-afectivos.^[1]

Además del estado anímico depresivo, la fuerte ansiedad, la notable inestabilidad afectiva (la mujer se encuentra llorosa o hipersensible) y la ira / irritabilidad persistentes, las mujeres comúnmente informan que sienten desesperanza.^[1] Debido a la coincidencia de los síntomas y la alta comorbilidad entre los síndromes depresivos y el TDPM, se cree que los dos comparten sustratos neurológicos comunes.^[2]

La disfunción serotoninérgica es una hipótesis prevalente en la etiología del TDPM, especialmente cuando se considera la eficacia de los medicamentos antidepresivos serotoninérgicos en el TDPM en comparación con todas las demás clases de antidepresivos.[3] El sistema serotoninérgico parece estar más conectado, aunque otros neurotransmisores, como el GABA, también pueden contribuir. Teniendo en cuenta nuestra evidencia actual, la suplementación con cofactores clave requeridos para la síntesis y el metabolismo de los neurotransmisores puede proporcionar un tratamiento alternativo o conjuntivo en casos de depresión asociada con el TDPM y los problemas del estado de ánimo.

Como el inicio de los síntomas es cíclico, el estrógeno y la progesterona fluctuantes se consideraron por primera vez como los instigadores en el TDPM. Sin embargo, no se han informado de anomalías en las hormonas ováricas, independientemente de la ansiedad y el descontrol del estado de ánimo que experimentan estas mujeres.[4] El momento de inicio de los síntomas también es notable: la caída en la progesterona en la fase lútea justo antes de la menstruación no puede ser una causa directa, ya que los síntomas tienden a aparecer justo después de la ovulación. Esta es una diferencia importante entre el SPM y el TDPM.

En cambio, puede ser una respuesta menos aguda a los cambios en estas hormonas la que causa los síntomas relacionados con el estado de ánimo. La sensibilidad del sistema nervioso central (SNC) a los cambios en las hormonas reproductivas se ha observado en ratas y primates no humanos, ya que se ha demostrado que las hormonas esteroideas sexuales modulan la transmisión de serotonina.^[3]

Las observaciones de mujeres con TDPM mostraron niveles anormales de serotonina en sangre total y captación anormal de la serotonina en las plaquetas.[5] Por lo tanto, puede haber una disminución en la respuesta a las hormonas que no producen receptores adecuados de serotonina en mujeres con TDPM.^[6]

Los tratamientos más estudiados del TDPM se han centrado en el uso de antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son el tratamiento estándar para el TDPM, así como el síndrome premenstrual severo relacionado con el estado de ánimo, y se ha demostrado que aumentan los niveles de GABA además de afectar las concentraciones de serotonina.[7]

Su eficacia en el tratamiento del SPM y el TDPM es aproximadamente del 75%, en comparación con el 35% con placebo. Su efecto es exclusivo de los antidepresivos serotoninérgicos, incluidos los antidepresivos tricíclicos serotoninérgicos y el inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) venlafaxina, mientras que otros antidepresivos no serotoninérgicos han sido completamente ineficaces para esta población de mujeres.^[3]

Aún más interesante es la eficacia en la dosificación aguda e intermitente de estos medicamentos. El uso de los ISRS en el TDPM suele ser cíclico, con 14 a 17 días de uso por ciclo, con interrupciones intermedias desde la menstruación hasta la ovulación. Los efectos a menudo se sienten en cuestión de horas o días.

En contraste, cuando se usan los ISRS en casos de depresión mayor (no relacionada con las fluctuaciones hormonales o el ciclo menstrual), los efectos a menudo pueden tomar semanas en aparecer.^[1]

Esto nos lleva a creer que, aunque la disfunción de los receptores de neurotransmisores puede llevar a la misma presentación, el aumento de la síntesis de neurotransmisores o la exposición a los receptores pueden tener resultados beneficiosos, posiblemente suficientes para causar una disminución significativa de los síntomas cíclicos.

La desventaja de los ISRS son sus considerable efectos secundarios, que incluyen náuseas, dificultad para dormir, disminución de la libido y anorgasmia, y que son comunes durante los días de tratamiento.^[3][7] Para una mujer que ya está experimentando síntomas importantes, puede ser ventajoso apoyar la función de los neurotransmisores sin tener que sufrir más problemas emocionales o sexuales.

El tratamiento antidepresivo no farmacéutico también se requeriría para aquellas que no pueden tomar los ISRS, debido a contraindicaciones tales como informes de suicidio y pensamientos suicidas en adolescentes y adultas jóvenes.^[8]

El GABA es uno de los principales neurotransmisores inhibidores en el cerebro y tiene efectos ansiolíticos.[9] La suplementación con GABA se ha usado para ayudar a los pacientes con ansiedad, trastornos del estado de ánimo y convulsiones epilépticas.^[10] Los estudios de espectroscopia de resonancia magnética (RMN) que investigan los niveles de GABA y glutamina / glutamato han mostrado niveles reducidos en mujeres con TDPM en áreas del cerebro que desempeñan un papel integral en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo.^[9]

El ALLO es un metabolito de la progesterona que modula positivamente el receptor GABA-A. Se plantea la hipótesis de que un nivel bajo de ALLO puede provocar un aumento de la ansiedad, síntomas de depresión y un aumento de la reactividad al estrés.^[1][2] Normalmente, el aumento de los niveles de ALLO mejora la transmisión de GABA en respuesta al estrés agudo. Por lo tanto, un ALLO bajo puede reducir esta respuesta.^[1]

Este efecto se demuestra en la respuesta de sobresalto, ya que el ALLO modula la respuesta de estrés resultante de ruidos súbitos y fuertes. Las mujeres con TDPM parecen tener una respuesta de sobresalto más fuerte en su etapa premenstrual.[1] Esto podría estar vinculado a la aparición aguda de ansiedad o descontrol emocional en la fase lútea.

Aunque el GABA se ha utilizado como un suplemento y ha beneficiado a las personas con trastornos del estado de ánimo, la investigación sobre la suplementación de GABA en el TDPM actualmente es insuficiente.

Although GABA has been used as a supplement and has benefited those with mood disorders, the research on GABA supplementation in PMDD is currently insufficient.

Se da por entendido que las vitaminas B, como la vitamina B6, la vitamina B12 y el ácido fólico, desempeñan un papel en la síntesis y el metabolismo de los neurotransmisores, y se usan ampliamente en casos de depresión y trastornos del estado de ánimo premenstruales. El GABA es sintetizado por la enzima limitante de la velocidad del ácido glutámico decarboxilasa (GAD, por sus siglas en inglés) que requiere vitamina B6, también conocida como clorhidrato de piridoxina o piridoxal-5´-fosfato, como un cofactor esencial.^[11]

Hay más de 100 reacciones conocidas que dependen de la vitamina B6, la mayoría de las cuales están involucradas en la síntesis de aminoácidos y neurotransmisores.^[12] Se requiere B6 para convertir el triptófano en serotonina, y es esencial para la síntesis de dopamina, norepinefrina, GABA y melatonina.^[12]

Una revisión sistemática reciente sugirió que 50 a 100 mg de B6 pueden aliviar los síntomas del SPM en más del doble en comparación con el placebo.^[13] Se ha sugerido que 50 mg de vitamina B6 por día podrían ayudar a disminuir los síntomas emocionales premenstruales.^[14]

Para la aplicación clínica, la vitamina B6 muestra potencial como una opción de tratamiento para los problemas del estado de ánimo relacionados con la fase premenstrual, aunque no se ha observado una respuesta mayor con dosis superiores a 100 mg.^[13]

Algunos estudios de alta calidad han usado calcio para los síntomas del estado de ánimo premenstrual. En un estudio de 33 mujeres con síntomas premenstruales, se administraron 1000 mg de carbonato de calcio diariamente durante tres meses, seguido de tres meses de placebo. El 73% de las mujeres informó una disminución en sus síntomas (incluida la afectividad negativa) mientras tomaban calcio, en comparación con el 15% de las que tomaban placebo.^[15]

Un ensayo multicéntrico que incluyó 466 mujeres con SPM moderado a grave, que experimentaban síntomas de depresión, irritabilidad, ansiedad, agresión o episodios de llanto, dividió aleatoriamente a las mujeres en dos grupos, uno que tomaría 1200 mg de carbonato de calcio al día o placebo durante tres ciclos. No se notaron mejoras después de un ciclo, pero después de tres ciclos, hubo una reducción del 48% en las puntuaciones de los síntomas totales en comparación con la línea de base.^[16]

El triptófano, a partir de la alimentación o como suplemento, puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE). Las dietas deficientes o bajas en triptófano se han relacionado con la exacerbación de los síntomas premenstruales.^[3] Por lo tanto, el L-triptófano se puede usar como un suplemento o a través de la dieta para apoyar la síntesis de serotonina y disminuir los síntomas del estado de ánimo. Esto se probó en un estudio en el que se administraron 6 g de L-triptófano diariamente durante 17 días, comenzando en la ovulación, y mostró beneficios en la reducción significativa de los síntomas del TDPM.^[17]

Considerado en otros tiempos como la “vitamina B8”, el inositol es una molécula de señalización, asociada con múltiples receptores de neurotransmisores, bien conocida por su actividad antidepresiva. Un metanálisis del inositol para la depresión y los trastornos de ansiedad informó que el inositol fue superior al placebo para reducir los síntomas depresivos cíclicos del TDPM.^[18]

En un estudio, a los sujetos se les administró una dosis de 4 g de mio-inositol tres veces al día durante seis ciclos menstruales; mostraron mejoras significativas según lo informado en la escala de clasificación de depresión de Hamilton y la escala de registro de síntomas diarios de Penn.[19] Se ha sugerido que la actividad antidepresiva del inositol está mediada por el sistema serotoninérgico, lo que puede explicar su eficacia en el TDPM, pero no en otros trastornos depresivos.^[18]

Existen múltiples factores a considerar en los casos del TDPM, y por eso, la terapia de combinación puede ser una mejor opción que la monoterapia. La naturaleza cíclica de los síntomas del TDPM se puede atribuir probablemente al metabolismo disfuncional del neurotransmisor en respuesta a las fluctuaciones hormonales normales durante el ciclo menstrual. Varios componentes han sido relacionados con la etiología del TDPM, incluida la síntesis y transmisión de serotonina y GABA, la sensibilidad a la alopregnanolona (ALLO) y la homeostasis del calcio.

Se ha demostrado que la dosificación terapéutica de terapias individuales, como 20 a 100 mg de vitamina B6, 12 g diarios de mio-inositol, 1000 a 1200 mg de carbonato de calcio por día y dosis de L –triptófano en la fase lútea, reduce los síntomas del TDPM.

La clave puede estar en la terapia de combinación: el uso de un enfoque sinérgico para promover la función serotonérgica adecuada con terapias como B6 con inositol, magnesio, GABA o L -triptófano puede producir mejores resultados que la monoterapia. Sin embargo, esta teoría aún no se ha comprobado. En cualquier caso, estas terapias deben considerarse como alternativas a los ISRS, especialmente en poblaciones de pacientes que no pueden usar o tolerar los ISRS.