La Metformina

¿Qué es la Metformina?

En esta edición, tomamos un tema inusual para una publicación naturopática: un medicamento de prescripción, novedoso, con actividad anticancerígena, la metformina. La metformina es más conocido por un medicamento para la diabetes; se usa comúnmente como el medicamento de primera línea para la diabetes tipo 2, así como en condiciones de pre-diabetes, tales como el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Existe un interés creciente en la metformina para el tratamiento y prevención del cáncer, en particular entre los médicos naturistas especializados en oncología. En este artículo vamos a revisar la investigación inicial que creó la conciencia en esta área, seguido de los mecanismos propuestos que pueden explicar los efectos anticáncer, y, por último, vamos a revisar los datos clínicos actuales en esta área, con base en los ensayos clínicos en humanos.

La metformina es, ante todo, un anti-hiperglucémico y sensibilizador de la insulina (1,2). Esto significa que se mejora la acción de la insulina y regula los niveles altos de glucosa (también conocido como azúcar en la sangre) en el cuerpo. Como tal, la metformina es un tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2. En la diabetes tipo 2, hay una pérdida de la sensibilidad a los efectos de la insulina, la hormona responsable de regular la glucosa en sangre. En condiciones normales, la insulina es secretada por el páncreas en respuesta a un aumento de la glucosa en sangre, por ejemplo, después de una comida. La insulina circula en la sangre y se une a los receptores de insulina en la superficie de las células. La activación del receptor de insulina indica una cascada de eventos que resulta en la movilización de los receptores de glucosa de la célula, llamados GLUT-4, a la superficie celular, con el fin de tomar la glucosa de la sangre. El resultado final es una reducción de los niveles de glucosa en sangre a la normalidad, y el almacenamiento intracelular de glucosa, en forma de glucógeno o como grasa.

En pacientes con diabetes tipo 2, o en pacientes con pre-diabetes incluyendo el síndrome de ovario poliquístico, el receptor de la insulina sobre la superficie de la célula deja de responder adecuadamente a la insulina. Esto resulta para el cuerpo en una producción mayor de insulina y aumento de los niveles de insulina en sangre, con el fin de producir una señal más fuerte. Esto es importante, ya que los niveles elevados de insulina pueden contribuir a agravar el equilibrio hormonal en otras áreas, tales como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), y pueden ser importantes en el desarrollo del cáncer (¡estad atentos!). En las primeras etapas de pre-diabetes, esto puede ser suficiente para superar la sensibilidad reducida a la insulina, volviendo los niveles de glucosa en sangre a los parámetros normales. Con la progresión a la diabetes, esto deja de ser suficiente, y ya no puede ser producida la cantidad adecuada de insulina con el fin de superar la disfunción del receptor de insulina. En este punto, la metformina puede ser prescrita.

La metformina actúa reduciendo los niveles de glucosa en la sangre a través de efectos en el hígado, incluyendo la acción sobre la enzima hepática proteína kinasa activada (AMPK), y aumentando indirectamente la capacidad de respuesta del receptor de insulina (1). La metformina disminuye la producción hepática de glucosa (gluconeogénesis hepática) y tiene efectos positivos sobre la expresión del receptor de insulina (1,2). En general, la metformina tiene un buen perfil de seguridad, con los efectos secundarios más comunes siendo el malestar digestivo, y el agotamiento de los niveles de vitamina B12 .^[3]

La asociación del cáncer con la diabetes es un fenómeno bien documentado. Los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Por ejemplo, un estudio japonés con más de 30.000 participantes, encontró que entre los participantes con diabetes se registró un ligero aumento en el riesgo de cáncer (4). Hubo una tendencia no significativa hacia un mayor riesgo total de cáncer, aumento del 9%, entre los hombres con diabetes. Entre las mujeres con diabetes, hubo un significativo aumento del 35% del riesgo de cáncer. Esto también fue significativo para los cánceres específicos de un sitio, incluyendo el cáncer de hígado, cáncer de conductos biliares, cáncer de estómago y cáncer de laringe.

Otro estudio encontró que hubo un mayor riesgo de cáncer entre los pacientes diabéticos medicados con fármacos no-metformina para la diabetes (5). El estudio incluyó a más de 10.000 pacientes que eran nuevos usuarios de los distintos medicamentos para la diabetes. Después de sólo 5,4 años de seguimiento, ya existía un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer entre los pacientes tratados con la clase de drogas sulfonilureas, y un aumento significativo del riesgo de muerte por cáncer entre los pacientes tratados con insulina, en comparación con los pacientes tratados con metformina. No está claro si estas observaciones reflejan los efectos nocivos de las sulfonilureas y la insulina, o si esto refleja la reducción del riesgo de la metformina.

Otros datos han identificado la presencia de diabetes como un factor de riesgo para el cáncer colorrectal (6), cáncer de pulmón (7), y cáncer de mama .^[8]

La presencia de la diabetes también se ha relacionado con peores resultados en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, en un estudio de pacientes con cáncer de próstata que habían sido sometidos a tratamiento quirúrgico (prostatectomía radical), los hombres obesos con diabetes tenían cuatro veces más riesgo de metástasis (diseminación a distancia del cáncer), a pesar de estar bajo tratamientos contra el cáncer más agresivos (9). En otro estudio, la presencia de diabetes en el momento del diagnóstico predijo independientemente la muerte por cáncer colorrectal .^[10]

Lo que ha surgido más recientemente es que los pacientes con diabetes que toman metformina pueden tener un menor riesgo de desarrollar cáncer en comparación con sus "pares", los pacientes con características similares, incluyendo el diagnóstico de la diabetes, pero que no han sido tratados con metformina. El mecanismo de este efecto está activamente en estudio…

Estudios basados en laboratorio que ndican que la metformina puede poseer actividad contra el cáncer empezaron a surgir hace casi una década (11,12,13). Estos estudios indican que la metformina inhibe el crecimiento de células de cáncer a través de la inhibición de la AMPK, que inhibe el objetivo en mamíferos de la vía de la rapamicina (mTOR). La proteína mTOR es importante en la traducción y la expresión de proteínas dentro de la célula, y en la regulación de la proliferación celular .^{[11, 13, 14]}

En modelos animales, el tratamiento con metformina ha demostrado mejorar la supresión del crecimiento del tumor de cáncer de mama cuando se utiliza junto con el tamoxifeno, un fármaco anti-estrogénico (15). Esta acción se asoció con efectos sobre la AMPK / vía de mTOR / p70S76, así como con otra vía celular que conduce a la muerte celular, la vía bax / bcl-2 apoptótica .^[15]

Otra posible, pero menos investigada a fondo acción anticancerígena de la metformina puede ser a través de los efectos reductores de la insulina. La insulina aumenta los factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento de insulina 1 (IGF-1), que puede promover el crecimiento de células de cáncer (16). Un estudio de 2008 evaluó el tratamiento con metformina en mujeres con cáncer de mama en estadio precoz sin diabetes, pero cuyos niveles de insulina eran al menos de 45 pmol / L (17). Por desgracia, en este estudio no se realizó un seguimiento a los pacientes para evaluar los resultados del tratamiento del cáncer, pero el estudio mostró una disminución significativa de los niveles en ayunas de insulina, mejora en la sensibilidad a la insulina, y reducción de peso en casi 2 kg asociado con la toma de metformina (1500 mg por día), a pesar de la ausencia de diabetes.

La metformina puede regular los niveles hormonales en pacientes con cáncer de mama. Un estudio realizado en pacientes con cáncer de mama que no tenían diabetes encontró que las mujeres que tomaban 1500 mg de metformina tuvieron una reducción del 25% de la insulina, reducción del 23% de la testosterona, y una reducción en el índice de andrógenos libres (18). En otro estudio, la metformina disminuyó la testosterona y los estrógenos en pacientes con cáncer de mama no diabéticos (19). En conjunto, estos datos combinados con los efectos de la metformina sobre la vía mTOR sugieren que este fármaco puede ser útil incluso en pacientes no diabéticos. Esto es especialmente relevante dado el gran número de personas que pueden tener resistencia a la insulina (pre-diabetes), es decir, tienen un aumento de los niveles de insulina, pero que aún no cumplen con los criterios de diagnóstico para la diabetes.

Los primeros datos sobre los efectos anticancerígenos de la metformina provenían de un estudio realizado en 2005 en el British Medical Journal. En este estudio se analizó una cohorte de más de 11.000 pacientes escoceses que habían sido diagnosticados con diabetes tipo 2 (20). Entre los pacientes con diabetes que fueron tratados con metformina, había un menor riesgo de cáncer en comparación con los pacientes diabéticos que no fueron tratados con metformina, Riesgo Relativo ajustado: 0,77 (intervalo de confianza del 95% 0,64 a 0,92). Esto indica una reducción del 23% en el riesgo de cáncer asociado con el uso de metformina. Curiosamente, también había una curva de dosis-respuesta, lo que indica que los pacientes que recibieron una dosis más alta de metformina tuvieron un descenso paralelo en el riesgo.

Otro estudio encontró que el tiempo acumulado de uso de metformina después del diagnóstico de cáncer de próstata se asoció con disminuciones en todas las causas de muerte, incluso la muerte por cáncer de próstata (21). De manera similar, en pacientes con cáncer colorrectal con diabetes, el uso de una dosis alta de metformina se asoció con una reducción significativa de la muerte por cáncer colorrectal, en más del 50%, en comparación con los diabéticos no tratados con metformina (22). Otro estudio ha demostrado que tener diabetes y no tomar metformina se asoció con peores resultados del cáncer en pacientes con carcinoma urotelial en comparación con los pacientes que tenían diabetes y tomaron metformina, y con los pacientes no diabéticos (23). En las mujeres diabéticas con cáncer de mama, el uso de la metformina ha demostrado que aumenta la supervivencia.^[24]

Hay una pequeña cantidad de datos disponibles hasta el momento de los ensayos clínicos. Un estudio evaluó el efecto de la metformina sobre Ki-67, un marcador de proliferación celular, en las mujeres no diabéticas a punto de someterse a una cirugía para el cáncer de mama (25). Este estudio no encontró efectos significativos en general, sin embargo, cuando se observó en aquellas mujeres con resistencia a la insulina, se vio una disminución no significativa pero notable del 10% en Ki-67. También había un aumento no significativo del 11% en las mujeres con buena sensibilidad a la insulina.

Otro estudio piloto de cáncer de mama encontró que había una disminución significativa en Ki-67 asociada con el uso de 1000 mg de metformina por día antes de la cirugía (26). Las mujeres se asignaron al azar para el tratamiento con metformina y tomaron el fármaco durante dos semanas antes de someterse a una biopsia. Después de tomar la metformina, el índice de proliferación de Ki-67 del tejido del tumor fue significativamente menor en los pacientes que tomaron metformina. En particular, estas mujeres no tenían diabetes. Efectos similares fueron encontrados en otro estudio .^[27]

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que se encuentra actualmente en curso está evaluando la capacidad de la metformina para prevenir los pólipos colorrectales precancerosos en pacientes no diabéticos (14). Un estudio previo piloto fue realizado por el mismo equipo entre 26 pacientes no diabéticos con foco de criptas aberrantes rectales (FCA), una lesión precancerosa del colon (28). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 250 mg por día de metformina o placebo. Después de un mes, el grupo de metformina tuvo una disminución significativa en el número medio de FAR por paciente, mientras que esto no cambió en el grupo control. Además, el índice de antígeno nuclear de células en proliferación, una medida de la proliferación celular, se redujo significativamente en el tejido normal del colon de los pacientes tratados con metformina.

Los datos sobre el efecto de la metformina sobre el riesgo de cáncer o tratamiento del cáncer se basan en gran medida en los datos de observación; hay un gran número de ensayos en curso para evaluar los efectos contra el cáncer en ensayos controlados aleatorios (16). Una cuestión que aún no ha sido respondida por la investigación adicional es si los efectos anticancerígenos de la metformina en pacientes con diabetes se mantendrán de la misma manera entre los pacientes que no tienen diabetes.