Citicolina e il morbo di Alzheimer - Una recensione

Si è verificato uno smisurato incremento della popolazione anziana. Analogamente, si è riscontrata un’aumentata prevalenza del morbo di Alzheimer (AD). Tendenze allarmanti sono stati scoperte in AD, come: A) A partire dal 2008 in Canada ogni 5 minuti ad una persona è diagnosticato il morbo di Alzheimer (AD), b) la prevalenza di una diagnosi di AD raddoppierà per i Canadesi da quasi mezzo milione a 1,25 milioni tra il 2008 e il 2030, c) nell’arco dello stesso periodo l’assistenza informale prevista per le persone affette da demenza saranno più che triplicate, d) tutto questo si ripercuote su un pesante onere economico, attualmente di 15 miliardi di dollari che si prevede raddoppiato per ogni decennio e e) la speranza media di vita dopo una diagnosi di AD è di sette anni (1).

Gli oneri economici, terapeutici e sociali associati all’AD avranno un forte impatto sulle persone, comunità e governi, tali che la necessità della sostenibilità del settore sanitario richiede la necessità di un intervento terapeutico che miri alla gestione della malattia, oltre che alla prevenzione.

Prima del 1960, il morbo di Alzheimer era associato al naturale processo di invecchiamento fino a quando non sono state riscontrate correlazioni tra le placche senili e il declino cognitivo (2). L’Associazione Morbo di Alzheimer è stata fondata nel 1978, una componente genetica del morbo di Alzheimer è stata identificata nel 1990 e il primo trattamento farmacologico e il vaccino per la cura del morbo di Alzheimer sono emersi dal 1997-1999 (1). Nonostante i recenti progressi, tuttavia, la prognosi rimane terminale.

Cause e patologia della malattia

Il morbo di Alzheimer ha molte cause e può essere inteso da un punto vista fisiologico, molecolare, biochimico, ambientale e genetico. Il morbo di Alzheimer può svilupparsi come complicazione secondaria di tumori, accidenti cerebrovascolari (CVA) e trauma cranico. Cause chimiche comprendono ipossiemia e squilibri elettrolitici. Cause ambientali includono tossicità da farmaci e metalli, nonché carenze nutrizionali (3).

Sebbene esistano molte correnti di pensiero postulate da coinvolgere nella patogenesi della malattia, vi sono quattro principali ipotesi evolute da rami di ricerca biochimica, genetica e molecolare: L’ipotesi colinergica propone che l’AD sia causato da una diminuita attività corticale, neuroni piramidali per una diminuita attività degli aminoacidi eccitatori e diminuzione della nicotina muscarinica/livelli di acetilcolina, tale che la funzione alterata del neurone presinaptico è associata al declino cognitivo (4,5). Le ipotesi genetica del morbo di Alzheimer sono attribuite alle mutazioni autosomiche dominanti nei geni sui cromosomi 1,14,19 e 21 che si verificano nello 0,1% della popolazione; queste mutazioni codificano la proteina precursore dell’amiloide (APP), così come le preseniline 1 e 2 (cruciale per il complesso della proteasi APP) che si traducono in frammenti di proteina Aβ disfunzionali, che contribuiscono alla formazione della placca (6). L’ipotesi biochimica si basa sulla teoria del ripiegamento della proteina. L’APP è di fondamentale importanza per lo sviluppo e la riparazione neuronale, tuttavia, nella proteolisi anormale di Alzheimer di APP da β/γ secretasi nel percorso endosomico/ lisosomiale porta alla deposizione della placca. L'ultima importante ipotesi è di origine molecolare. Le placche sono associate strutturalmente con filamenti elicoidali accoppiati (PHF) o filamenti dritti (SF), di cui la principale proteina presente è una proteina legata ai microtubuli chiamata tau (cruciali nella trasduzione del segnale e nell’organizzazione citoscheletrica) (7). La Tau iperfosforilata si relocalizza a compartimenti cellulari somatodendritici piuttosto che assonali e si dissocia dai microtubuli per formare grovigli neurofibrillari (8). È indispensabile capire queste teorie che svelano l'origine della malattia e la patologia molecolare associata.

Diagnosi e sintomi

I primi sintomi prevedono ma non si limitano alla perdita di memoria a breve termine, all’incapacità di concentrazione e aprassia all'avvio di fini compiti motori. I sintomi moderati della malattia progressiva comprendono la perdita di memoria a lungo termine e difficoltà nel parlare, leggere e nei compiti visuo-spaziali. I sintomi terminali spesso includono delirio, aggressione, depressione, apatia e incontinenza (9).

La diagnosi del morbo di Alzheimer è ottenuta da una storia approfondita del paziente e dei suoi familiari, da test cognitivi/ neurologici (mini esame sullo stato mentale e elettroencefalogramma) (MMSE e EEG), imaging celebrale (PET, SPECT, RM e TC) e esame istopatologico (confermativo). L'Istituto Nazionale di Disturbi Neurologici e Disturbi Comunicativi e Ictus, l’Associazione Morbo di Alzheimer e disturbi correlati e il DSM IV delineano i metodi con cui eseguire una diagnosi accurata del morbo di Alzheimer (10). Si valutano i seguenti criteri clinici: memoria, attenzione, percezione, lingua, orientamento, capacità di risolvere problemi e capacità funzionali /costruttive (11).

La terapia

I segni distintivi della neuropatologia dell’Alzheimer sono la presenza di grovigli neurofibrillari da accumulo di tau e placche senili β indotte da amiloide. Attualmente l’Agenzia per la Regolamentazione dei prodotti Alimentali e Farmaceutici (FDA) ha approvato il trattamento del morbo di Alzheimer che consiste di due classi di farmaci. La N-metil-D-aspartato (NMDA) antagonisti del recettore (memantina) regolano la funzione di glutammato (attivo nella memoria e nei processi di apprendimento), mentre gli inibitori di acetilcolinesterasi più comunemente usati (ACI) (donepezil, Galantamine, rivastigmina) aumentano l’Ach per compensare il deterioramento dei terminali presinaptici di Ach (12). Esistono diverse limitazioni alla gestione farmacologica del morbo di Alzheimer; questi dimostrano efficacia migliore in una condizione moderata di AD, perdono efficacia dopo sei mesi di trattamento e hanno numerosi effetti collaterali. Pertanto vi è una necessità urgente di gestire meglio la malattia, pur tenendo conto della sicurezza, efficacia e una possibile profilassi. Recentemente, sono stati eseguiti studi che hanno esaminato nuovi agenti terapeutici, quali acetil-L-carnitina, Vitamina E, L-fenilalanina e citicolina (13).

Esistono anche nuove terapie innovative che implicano l’uso di cellule staminali. I trattamenti con cellule staminali tentano di sostituire i neuroni persi una volta somministrati per via sottocutanea o endovenosa. Esistono diversi tipi di cellule staminali e proteine che potrebbero essere considerate con questo approccio (14). Esistono cellule staminali neurali (NSC), cellule staminali mesenchimali (MSC), cellule staminali embrionali (ECS) e cellule staminali pluripotenti (PSC) che potrebbero essere utilizzati nel trattamento (15). Nel complesso, questo trattamento è ancora tanto in corso di studio. Quindi le terapie naturali sono un'altra buona opzione da considerare.

Il ruolo esatto della Citicoline nella malattia del Morbo di Alzheimer

La Citicolina, anche nota come citidina 5'diphosphocholine (CDP choline) è un’unica molecola coinvolta nella formazione dei fosfolipidi e i precursori dei neurotrasmettitori. Ha mostrato d’essere un notevole potenziale trattamento dopo un incidente cerebrovascolare (CVA) migliorando le funzioni neurologiche e cognitive (16). È anche noto per il suo impiego nelle lesioni del midollo spinale, disfunzione del neurotrasmettitore, malattia neurologica dell’occhio e il morbo di Alzheimer. I meccanismi di azione (MOA) di citicoline in contesto di AD può essere meglio illustrata attraverso una diatesi della funzione; una funzione neuroprotettive (preservando la membrana) contro le alterazioni delle funzioni neurochimiche (mantenimento dell’acetilcolina) (17). La Citicolina è ipotizzata per la lotta contro l’anormale accumulo della proteina di Tau nelle cellule e β amiloide attorno alle cellule sostenendo la fluidità e l’integrità della membrana. Si ritiene che la Citicolina abbia un effetto fosfolipidico e prevenga l’esaurimento della colina provenienti dai negozi periferici utilizzabili per sintetizzare l’acetilcolina nel CNS (18).

La Citicolina dimostra un’eccellente promessa terapeutica per la cura dell’Alzheimer grazie a ) la sua elevata biodisponibilità (>90%), b) la sua lunga emivita (56 ore attraverso le vie respiratorie e 71 ore attraverso l'eliminazione renale), c) la formazione di neurotrasmettitori - la capacità di mantenere adeguati livelli dei precursori e dei fosfolipidi di Ach per le membrane cellulari, d) regolazione dei fosfolipidi - convertibilità nell'intestino di colina e la citidina, viaggiare verso i tessuti periferici secondo necessità e la riconversione a citicolina nel cervello, e e) sintesi biochimica della plasticità- -fosforilcolina o ossidazione della betaina per soddisfare le esigenze cellulari (13). E’ stata dimostrata l’efficacia della Citicolina in un intervallo di dosaggio di 500-2000 mg, con pochi effetti collaterali, somministrato per via orale, endovenosa (IV) o intramuscolare (IM) (19, 20). Gli Studi di tossicità condotti su esseri umani hanno dimostrato che la somministrazione per via orale (500-2000 mg) non è stata associata a conosciuti effetti collaterali. La somministrazione per via endovenosa di 500-2000 mg per una durata media di 5 giorni ha provocato dolore allo stomaco, diarrea e mal di testa in meno del 20% dei pazienti, e sintomi vascolari di ipertensione con frequenze cardiache alterate in circa lo 0,5% dei pazienti (21).

Conclusione

Un'analisi attuale della ricerca ha identificato la citicolina come un indiretto, ma potente agente terapeutico che supporta l’ipotesi di acetilcolina e della β amiloide/tau di AD. La ricerca ha dimostrato che la citicolina ha arrestato la progressione della malattia e in alcuni casi concorre alla sua regressione; tuttavia è incerto se la prevenzione delle malattie è altrettanto plausibile. Ci sono una miriade di vantaggi dimostrati dall’uso della citicolina come, a) ha un ampio repertorio di MOA, come ad esempio l’aumento dei metaboliti della colina come precursori dei neurotrasmettitori, attività di Na+/K+ atpasi e sintesi fosfolipidica per la stabilità del doppio strato lipidico, b) a vantaggio di altre malattie neurologiche, come CVA e il morbo di Parkinson, c) ha effetti collaterali minimi (mal di testa e disturbi gastrointestinali), e un basso profilo di tossicità, e d) funziona bene in EOAD e in dosi orali di 1000mg, somministrati per 6 settimane (19).

La Citicolina è un eccellente trattamento per la malattia del morbo di Alzheimer perché si rivolge alla membrana cellulare, modulando in tal modo il legame del recettore, la funzione dell'enzima e l’attività del canale ionico (19). La direzione futura della ricerca comporta un esame approfondito dei meccanismi di azione e le correlazioni con componenti di punteggio cognitivo clinico. Inoltre, le misure biochimiche di base e l’imaging consentiranno un migliore esame delle alterazioni molecolari all’interno dei neuroni nel CNS. Un esame della citicolina come prevenzione richiederà una valutazione approfondita del metabolismo fosfolipidico, il fatturato e la distribuzione nell'organismo contro il cervello. Sarebbe anche interessante studiare gli effetti della citicolina accanto ai farmaci convenzionali (ACI) per esaminare se è presente un aggiuntivo effetto terapeutico. Una volta risposto a queste domande, l’attenzione potrà focalizzarsi sulla gestione della progressione della malattia e la preventiva regressione.