Vitamina B6, il triptofano e altri influenzatori di serotonina e GABA

La fluttuazione degli ormoni sessuali durante il ciclo mestruale può portare a cambiamenti in diversi ambiti, quali energia, umore o sintomi fisici, più comunemente nella tarda fase luteale. Anche se i sintomi possono comparire all'inizio del periodo ovulatorio e proseguire fino alla comparsa del ciclo mestruale, come è comune nel disordine premestruale disforico (PMDD), si presenta un grave disturbo distinto, riconosciuto nel DSM 5 per i suoi intensi sintomi di natura cognitiva.[1]

In aggiunta all'umore depresso, forte ansia, marcata labilità affettiva (lacrimosità o aumentata sensibilità) e persistente rabbia/irritabilità, le donne comunemente riscontrano una sorta di disperazione.[1] A causa della sovrapposizione dei sintomi e dell'alta comorbidità tra sindromi depressive e PMDD, si è pensato che le due condividessero dei comuni substrati neurologici.[2]

La disfunzione serotoninergica è un'ipotesi prevalente nell'eziologia della PMDD, specialmente quando si tratta di valutare l'efficacia di farmaci antidepressivi serotoninergici nel PMDD rispetto a tutte le altre classi di antidepressivi.[3] Il sistema serotonergicio sembra essere più correlato, sebbene anche altri neurotrasmettitori, come il GABA, possono contribuire. Considerando la nostra attuale evidenza, l'integrazione con i principali cofattori richiesti per la sintesi e il metabolismo del neurotrasmettitore possono fornire un'alternativa o un trattamento congiuntivo nei casi di PMDD associati a depressione e disfunzione dell'umore.

Dato che l'insorgenza dei sintomi è ciclica, la fluttuazione di estrogeni e progesterone è stata considerata come prima causa che portasse al PMDD. Tuttavia, non sono state riscontrate anomalie degli ormoni ovarici, indipendentemente dalle problematiche legate all'ansia e alla regolazione dell'umore vissute da queste donne.[4] Le tempistiche di insorgenza dei sintomi sono anche importanti: La riduzione di progesterone nella fase luteale, proprio prima delle mestruazioni, non può essere una causa diretta, poiché i sintomi tendono a comparire subito dopo l'ovulazione. Questa è una distinzione importante tra PMS e PMDD.

Potrebbe invece essere una risposta smorzata ai cambiamenti di questi ormoni che provoca i sintomi legati all'umore. La sensibilità del sistema nervoso centrale (CNS) a cambiamenti negli ormoni riproduttivi è stata osservata nei ratti e nei primati non umani, dove gli ormoni sessuali steroidei hanno mostrato di modulare la trasmissione della serotonina.[3]

Le osservazioni delle donne con PMDD hanno mostrato livelli anormali di serotonina negli esami del sangue e un assorbimento pianistrinco anormale di serotonina.[5] Pertanto, ci può essere una risposta smorzata degli ormoni che non riesce a produrre adeguati recettori della serotonina nelle donne con PMDD.[6]

Il più studiato dei trattamenti del PMDD si è focalizzato sull'uso di antidepressivi. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono il gold standard per il trattamento del PMDD, nonché in caso di PMS con gravi sbilanciamenti di umore, e hanno dimostrato di aumentare i livelli di GABA oltre a influenzare le concentrazioni di serotonina.[7]

La loro efficacia nel trattamento di PMS e PMDD è approssimativamente del 75%, rispetto al 35 % con il placebo. Il loro effetto è unico, in qualità di antidepressivi serotoninergici, compresi antidepressivi triciclici serotonergici e venlafaxina come inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), mentre altri antidepressivi non serotonergici si sono rilevati completamente inefficaci per questa popolazione di donne.[3]

Ancora più interessante è l'efficacia nel dosaggio acuto e intermittente di questi farmaci. L'uso di SSRI per il PMDD è prevalentemente ciclico, con 14-17 giorni di utilizzo per ogni ciclo, con delle pause tra il ciclo mestruale e l'ovulazione. Gli effetti sono spesso percepiti entro poche ore o giorni.

D'altro canto, quando si utilizzano gli SSRI, in casi di depressione grave (non relativa a fluttuazioni ormonali o al ciclo mestruale), gli effetti possono spesso richiedere alcune settimane.[1]

Questo ci porta a credere che, sebbene una disfunzione del recettore del neurotrasmettitore possa provocare la stessa condizione, aumentando la sintesi del neurotrasmettitore o l'esposizione ai recettori si possono avere dei risultati positivi, potenzialmente sufficienti a causare significative diminuzioni dei sintomi congiunturali.

Il lato negativo degli SSRI sono i notevoli effetti collaterali, quali nausea, disturbi del sonno, diminuzione della libido e anorgasmia, che sono comuni durante i giorni di trattamento.[3][7] Per una donna che sta già sperimentando sintomi rilevanti, può essere vantaggioso supportare la funzione del neurotrasmettitore, senza provocare ulteriore stress emotivo o sessuale.

Un trattamento antidepressivo non farmaceutico sarebbe anche necessario per coloro che non sono in grado di assumere SSRI, a causa di controindicazioni, quali report legati a tentativi o pensieri di suicidio, in adolescenti e giovani adulti.[8]

Il GABA è uno dei principali neurotrasmettitori inibitori nel cervello e contribuisce nel generare effetti ansiolitici.[9] L'integrazione con il GABA è stata utilizzata per aiutare a curare i pazienti con ansia, disturbi dell'umore e attacchi epilettici.[10] Degli studi con risonanza magnetica spettroscopica (MRS), condotti sul GABA e sui livelli di glutammina/glutammato, hanno mostrato livelli ridotti nelle donne con PMDD in aree del cervello che giocano ruoli determinanti nella fisiopatologia del disturbo dell'umore.[9]

L'ALLO è un metabolita del progesterone che modula positivamente il ricettore GABA A. Si è ipotizzato che un basso livello di ALLO possa portare a un aumento di ansia, sintomi depressivi e maggiore reattività allo stress.[1][2]

Tipicamente, un aumento dei livelli di ALLO miglioreranno la trasmissione di GABA in risposta allo stress acuto. Di conseguenza,un basso livello di ALLO può smorzare questa risposta.[1]

Questo effetto è dimostrato nella risposta di trasalimento, in quanto l'ALLO modula la risultante risposta allo stress derivante da forti rumori improvvisi. Le donne con PMDD sembrano avere una più profonda risposta di trasalimento nel periodo premestruale.[1] Questo potrebbe essere legato a un'insorgenza acuta di disturbi legati ad ansia o disregolazione emotiva nella fase luteale.

Sebbene il GABA sua stato usato come un supplemento e abbia portato a dei beneficiato in coloro affetti da disturbi dell'umore, la ricerca sull'integrazione di GABA nel PMDD è attualmente insufficiente.

È inteso che le vitamine B, quali vitamina B6, vitamina B12 e acido folico, giocano tutte un ruolo importante nella sintesi e nel metabolismo dei neurotrasmettitori e sono ampiamente utilizzate per i casi di depressione e disturbi dell'umore premestruali. Il GABA è sintetizzato da un enzima limitante, l'acido glutammico decarbossilasi (GAD), che richiede la vitamina B6, nota anche come cloridrato di piridossina o piridossal-5'-fosfato, come cofattore essenziale.[11]

Ci sono oltre 100 reazioni sconosciute che sono dipendenti dalla vitamina B6, la maggior parte delle quali sono coinvolte nella sintesi di aminoacidi e neurotrasmettitori.[12] La vitamina B6 è necessaria per la conversione del triptofano in serotonina ed è essenziale per la sintesi di dopamina, norepinefrina, GABA e melatonina.[12]

Una recente revisione sistematica ha suggerito che una dosa da 50 a 100 mg di B6 è in grado di alleviare i sintomi di PMS di più del doppio rispetto al placebo.[13] È stato suggerito che 50 mg di vitamina B6 al giorno potrebbero aiutare a diminuire i sintomi premestruali di tipo emozionale.[14]

Per l'applicazione clinica, la vitamina B6 mostra del potenziale come una opzione di trattamento dei problemi di umore correlati alla fase premestruale, sebbene nessuna risposta maggiore sia stata osservata con dosi superiori a 100 mg.[13]

Alcuni studi di alta qualità hanno usato il i sintomi premestruali legati all'umore. In uno studio di 33 donne con sintomi premestruali, sono stati somministrati 1000 mg di carbonato di calcio giornalmente per 3 mesi, seguiti da 3 mesi di placebo. Il 73% delle donne hanno riscontrato una diminuzione dei sintomi (compresi li effetti negativi) assumendo calcio, in comparazione con il 15% di coloro che sono state trattate con placebo.[15]

Uno studio multicentrico comprendente 466 donne con PMS da moderata a grave, con sintomi di depressione, irritabilità, ansia, aggressività o pianto improvviso, ha somministrato in modo randomizzato 1200 mg di carbonato di calcio quotidianamente, contro placebo, per 3 cicli. Non sono stati riscontrati miglioramenti dopo un ciclo, ma dopo tre cicli, vi è stata una riduzione totale del 48% dei valori legati ai sintomi, rispetto a quelli basali.[16]

Il triptofano, assunto con la dieta o mediante integrazione, può facilmente attraversare la barriera ematoencefalica (BBB). Le diete che sono carenti o a basso contenuto di triptofano sono state implicate nell'esacerbazione dei sintomi premestruali.[3] Pertanto, l'L triptofano può essere usato attraverso integrazione o con la dieta per supportare la sintesi della serotonina e diminuire i sintomi legati all'umore. Questo è stato testato in uno studio in cui sono stati somministrati giornalmente 6 g di L triptofano per 17 giorni, a partire dall'ovulazione, mostrando dei benefici nel ridurre significativamente i sintomi del PMDD.[17]

Una volta considerato come "Vitamina B8," l'inositolo è una molecola di segnalazione associata con più recettori dei neurotrasmettitori, ben noto per la sua attività antidepressiva. Una meta analisi dell'inositolo per depressione e disturbi d'ansia ha riferito che l'inositolo si è rilevato migliore rispetto al placebo nel ridurre i sintomi depressivi ciclici del PMDD.[18]

In uno studio, i soggetti hanno ricevuto una dose di 4 g di myo inositolo, tre volte al giorno, per 6 cicli mestruali; i soggetti hanno mostrato significativi miglioramenti come riportato sulle scale sitomatologiche Hamilton Depression Rating Scale e Penn Daily Symptoms Record.[19] È stato suggerito che l'attività antidepressiva dell'inositolo sia mediata dal sistema serotonergicio, il che può spiegare la sua efficacia nel PMDD, ma non per altri disturbi depressivi.[18]

Molteplici sono i fattori da prendere in considerazione nei casi di PMDD e, pertanto, la terapia di combinazione può essere presentare un'opzione migliore rispetto alla monoterapia. La natura ciclica dei sintomi del PMDD è probabilmente attribuita a una disfunzione del metabolismo dei neurotrasmettitori, in risposta alle normali fluttuazioni ormonali durante il ciclo mestruale. Alcuni componenti sono state implicate nell'eziologia del PMDD, compresa la sintesi e la trasmissione della serotonina e del GABA, le sensibilità all'allopregnanolone (ALLO) e l'omeostasi del calcio.

Il dosaggio terapeutico di terapie individuali, come 20-100 mg di vitamina B6, 12 g al giorno di myo inositolo, 1000-1200 mg al giorno di carbonato di calcio e un dosaggio di L -triptofano durante la fase luteale, hanno dimostrato di ridurre i sintomi del PMDD.

La chiave può essere in una terapia di combinazione: Utilizzando un approccio sinergico per promuovere una corretta funzione serotonergica, con terapie come quelle a base di B6, inositolo, magnesio, GABA, o L triptofano, si possono ottenere risultati migliori rispetto alla monoterapia. Tuttavia, questa teoria rimane da testare. Nonostante tutto, queste terapie devono essere considerate come alternative per gli SSRI, soprattutto in popolazioni di pazienti che non sono in grado di utilizzare o tollerare gli SSRI.