胞磷胆碱与阿兹海默症 - 总览

背景

年老人口的比例正在急速增长，除此以外，我们也看到患上阿兹海默症（Alzheimer’s disease ，AD）的病人明显有上升的趋势，当中有一些情况已响起警号：一）单在2008年，每五分钟就有一位加拿大人被确诊患上阿兹海默症，二）由2008年至2030年，患有AD的病人会由将近50万人增加至125万人，三）照顾失智症病人的非治疗时间会增加超过三倍，四）这意味着相关的经济负担会变得更加沉重，现时的150亿元开支将于10年后增加一倍，如此类推，五）病人确诊AD后平均可以存活七年^（1）。与AD有关的经济、社会及医疗方面的重担为政府、团体及个人层面均带来巨大压力，因此制定适合的策略控制及预防与阿兹海默症，以顾及长远的医疗需求是必需的。

在1960年前，阿兹海默症被认为是正常的老化过程，直至近年才发现它与老年斑和认知能力下降有关^（2）。阿兹海默症协会于1978年成立，并于1990年证实此病与遗传基因有关，而第一批治疗阿兹海默症的药物和疫苗在1997至1999年期间首次面世^（1）。尽管现今医学昌明，但是病人患上此病后最终仍然面临死亡。

病因及病理学

阿兹海默症有各种不同的成因，要理解背后的成因须要从等生理学、分子学、生物化学、环境学和遗传学角度着手。阿兹海默症可以引发的并发症包括肿瘤、脑血管意外（cerebrovascular accidents，CVA）和头部创伤。与化学物有关的致病成因包括体内低血氧和电解质不平衡。环境因素包括药物、金属毒性和营养缺乏症^（3）。

虽然对于阿兹海默症的病理假设有多种不同的主流意见，但是主要的假设有四种，包括生物化学、遗传和分子学方面：胆碱能假设提出AD的成因是受刺激的氨基酸活动减少，乙酰胆碱的烟碱/毒蕈碱水平下降，这改变了突触前神经元的功能，影响皮质的锥状神经元，从而降低了认知功能^{（4, 5）}。阿兹海默症的遗传学假设涉及0.1%的人口，基因突变发生在第1, 14, 19及21条染色体上，属于常染色体显性遗传；这些突变的基因能编码前类淀粉蛋白质（amyloid precursor protein，APP）和早老素（对APP蛋白酶复合物相当重要），导致Aβ蛋白被分散、失去功能并形成班块^（6）。生物化学的假设建基于蛋白质错误折叠的理论。APP对于神经元的形成和修复很重要，然而阿兹海默症病人体内出现不正常的APP蛋白水解，因为β或γ分泌酶借着核内体或溶酶体的途径形成班块。最后一个假设以分子学为基础，提出班块的形成与双管螺旋丝（paired helical filaments，PHF）或（straight filaments，SF）直丝结构有关，两者的主要蛋白质都以称为tau的微丝蛋白质（对传递讯息和细胞骨架的结构十分重要）链接着。当tau被高度磷酸化时，会被运送至细胞室的树突（一般情况会运送至轴突），然后从微丝脱落而形成神经原纤维缠结^（8）。因此，明白这些理论可以解开于阿兹海默症的根源并相关的分子病理。

诊断与症状

阿兹海默症的早期症状包括短期记忆下降、失去专注力及精细肌动技能开始失用等。当病情进展至中期时，症状包括长期记忆下降，并在说话、阅读及处理视觉空间时出现困难。晚期的症状通常包括妄想、敌对情绪、抑郁、冷漠及失禁^（9）。

要诊断阿兹海默症，须要从病人及其家人了解他/她的详细病历、认知/神经学检查（智能测验［mini mental state exam，MMSE］及脑电图［electroencephalogram ，EEG］）、脑部造影（正电子扫描［PET］、单光子计算机断层扫描［SPECT］, 核磁共振成像［MRI ］and计算机断层扫描［CT］)，然后以组织病理学检查确认。国立神经病学与中风研究所、阿兹海默症及相关障碍联会以及《精神疾病诊断与统计手册》第五版中归纳得出能准确诊断阿兹海默症的方法^（10）。病人须要进行的临床测试包括：记忆力、专注力、知觉、语言能力、方向感、解决问题能力以及身体功能^（11）。

疗程

阿兹海默症的特征是由于tau的累积及β类淀粉蛋白引发的老年班，以致出现神经原纤维缠结。目前获食品及药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准治疗阿兹海默症的药物主要有两类。治疗阿兹海默症药物memantine是一种N-甲基-D-天门冬胺酸（N-Methyl-D-Aspartate，NMDA）受体拮抗剂，能调节负责记忆和学习过程的谷氨酸；至于donepezil、galantamine及rivastigmine三种比较常用的药物，属于乙酰胆碱酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors，ACI）的类别，能增加ACI以减慢ACI突触前末梢的退化^（12）。使用阿兹海默症药物也有一些限制，包括它们对中度AD病人的情况最有效、服食六个月后药效会减退，并会产生多种副作用。因此，要寻找更安全、有效的方法预防和控制这病是当务之急。最近有研究测试了一些治疗这病的新菌物，例如乙酰左旋肉碱、维生素E、L-苯丙氨酸和胞磷胆碱^（13）。

另外也有更多新药物应用到干细胞技术。干细胞治疗尝试透过皮下或静脉注射补充失去的神经元。这种疗法可以适用于多种干细胞和蛋白质（14）。当中包括神经干细胞（neural stem cells ，NSC）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）、胚胎干细胞（embryonic stem cells，ECS）和多功能干细胞（pluripotent stem cells，PSC）^（15）。总括来说，这疗法仍然处于研究阶段，因此选择自然疗法也不失为一个好方法。

胞磷胆碱对治疗阿兹海默症的作用

胞磷胆碱及名为胞嘧啶苷-5'-二磷酸胆碱钠盐（cytidine 5’diphosphocholine，CDP choline）是一种独特的分子，涉及磷脂和神经递质前体的制造过程。当病人遇到脑血管意外（cerebrovascular accident，CVA）后，它能改善病人的神经和认知功能，治疗效果显著^（16）。它也被使用于治疗脊髓损伤、神经递质功能失调、神经性的眼疾和阿兹海默症。对于AD病人来说，胞磷胆碱的作用机制（mechanisms of action，MOA）可以借着改善身体多种功能显示出来，包括维护细胞膜的神经保护功能，以及维持乙酰胆碱的神经化学功能（17）。胞磷胆碱被认为能借着维持细胞膜的流动性和完整性，能抵御不正常的tau蛋白质累积在细胞内，并对抗β类淀粉蛋白累积在细胞周围。胞磷胆碱被认为能控制磷脂的含量，防止周边细胞的胆碱储存被消耗，好使中央神经系统能制造乙酰胆碱 ^（18）。

胞磷胆碱对于治疗阿兹海默症功效显著，包括下列各点：一）它的生物利用度高（>90%），二）它的半衰期长（经由气管呼出需要56小时，经由肠道排出需要71小时），三）在制造神经递质方面，它能使细胞膜的ACI前体和磷脂维持于充足水平，四）调节磷脂，可以将肠道里的磷脂转化为胆碱和胞苷，五）生化可塑性， 藉由制造磷酸胆碱或氧化甜菜碱来维持细胞的需求^（13）。胞磷胆碱的有效剂量被证实在500至2000毫克之暑，可以经口服、静脉注射（intravenous，IV）或肌肉注射（intramuscular，IM），副作用轻微^{（19, 20）}。在人体进行的毒性研究显示，口服500至2000毫克的剂量不会引起明显的副作用。平均来说，连续5天接受500至2000毫克的IV后，少于20%的病人会出现胃痛、腹泻和头痛，大约有0.5%的病人会出现高血压和心跳率加速的症状^（21）。

总结

有近期的研究证实，胞磷胆碱能间接但有效地治疗AD，这是根据胞磷胆碱及β类淀粉蛋白/tau的假设。研究也证实胞磷胆碱可以阻止病情恶化，有些病例甚至能逆转病情，然而此药是否能预防AD则意见分歧。使用胞磷胆碱药物可以为病人带来多种好处，包括一）它的功能广泛，能增加神经递质前体胆碱代谢物、加强钠钾泵的功能，并在制造磷脂时增加双层脂膜的稳定性，二）它有助改善脑血管意外及帕金森氏症等神经系统疾病，三）它的副作用轻微，只限于头痛和肠胃不适，而且毒性低，四）轻微至中度AD病人在连续6周每天服用1000毫克后明显见效^（19）。

胞磷胆碱是治疗阿兹海默症的首选药物，因为它的功能到达细胞膜，从而调节受体结合、酶功能和离子信道的功能^（19）。未来的研究方向会包括全面测试它的作用机制，并且在临床认知分数方面的成效。除此之外，以生化检验和造影作为基础，将能更有效地检查中央神经系统内神经元的分子变化。要测试胞磷胆碱是否能预防AD，必须对磷脂在体内及脑部的代谢、循环和分布进行更深入的评估。此外，除了探讨胞磷胆碱药物的治疗效果外，也要测试它会否引致副作用。当以上问题都找出答案时，研究的焦点可以从推迟疾病恶化进展至预防的方向。